Fludarabine Actavis, 1 fiol. 2 ml, Fludarabine phosphate, inj./inf. [konc. do przyg. roztw.]
Rx
100%X zł
Wskazania: Leczenie przewlekłej białaczki limfocytowej B-komórkowej (ang. CLL) u pacjentów z wystarczającą rezerwą szpiku kostnego. Leczenie pierwszego rzutu produktem leczniczym należy podejmować tylko w przypadkach zaawansowanej choroby w III/IV stopniu wg klasyfikacji Rai (C wg klasyfikacji Bineta) lub I/II stopniu wg klasyfikacji Rai (A/B wg klasyfikacji Bineta), jeśli u pacjenta występują objawy zależne od choroby lub cechy progresji choroby.Dawkowanie: Produkt leczniczy należy podawać pod nadzorem wykwalifikowanego lekarza doświadczonego w prowadzeniu terapii przeciwnowotworowej. Dorośli. Zalecana dawka wynosi 25 mg/m2 pc. fludarabiny fosforanu, podawane dożylnie raz/dobę przez 5 kolejnych dni w odstępach co 28 dni. Wymaganą dawkę (wyliczoną na podstawie pc. pacjenta) należy nabrać do strzyk. W celu wstrzyk. dożylnego (bolus) należy ją rozcieńczyć w 10 ml 0,9% roztw. chlorku sodu. Zamiennie, wymaganą dawkę można rozcieńczyć w 100 ml 0,9% roztw. chlorku sodu i podać w inf. trwającej ok. 30 min. Nie ustalono jednoznacznie optymalnego czasu leczenia. Czas leczenia zależy od powodzenia terapii oraz tolerancji na lek. Zaleca się podawanie produktu leczniczego aż do osiągnięcia maks. odpowiedzi na leczenie (zwykle 6 cykli), a następnie lek należy odstawić. Zaburzenia czynności wątroby. Nie ma dostępnych danych dotyczących stosowania fludarabiny fosforanu u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. W tej grupie pacjentów produkt leczniczy należy stosować ostrożnie i podawać, jeśli przewidywane korzyści przewyższają jakiekolwiek potencjalne ryzyko. Zaburzenia czynności nerek. Dawki powinny być dostosowane u pacjentów z osłabioną czynnością nerek. Jeżeli ClCr wynosi 30-70 ml/min, dawkę należy zmniejszyć do 50% i dokładnie monitorować parametry hematologiczne w celu oceny toksyczności. W celu uzyskania dalszych informacji patrz Ostrzeżenia specjalne / Środki ostrożności. Leczenie produktem leczniczym jest przeciwwskazane w przypadkach, gdy ClCr wynosi <30 ml/min. Dzieci i młodzież. Nie zaleca się stosowania fludarabiny u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat z uwagi na brak danych dotyczących bezpieczeństwa i skuteczności stosowania. Pacjenci w podeszłym wieku. Ponieważ dane dotyczące stosowania fludarabiny u pacjentów w podeszłym wieku (>75 lat) są ograniczone, należy zachować ostrożność podczas podawania fludarabiny w tej grupie pacjentów.Uwagi: Produkt leczniczy należy podawać wyłącznie dożylnie.Przeciwwskazania: Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą. Zaburzenia czynności nerek, kiedy ClCr wynosi <30 ml/min. Niewyrównana niedokrwistość hemolityczna. Karmienie piersią.Ostrzeżenia specjalne / Środki ostrożności: Nie jest znany wpływ przewlekłego podawania produktu leczniczego na OUN. Jednak, w niektórych badaniach ze względnie długim czasem leczenia, pacjenci dobrze tolerowali zalecaną dawkę nawet do 26 cykli leczenia. Pacjentów należy uważnie obserwować w kierunku wystąpienia objawów neurologicznych. W badaniach określających zakres dawkowania, podczas których podawano duże dawki fludarabiny pacjentom z ostrą białaczką, dochodziło do ciężkich zaburzeń neurologicznych, w tym do ślepoty, śpiączki i zgonów. Objawy występowały w ciągu 21-60 dni od ostatniej dawki. Tak ciężkie działanie toksyczne na OUN występowało u 36% pacjentów leczonych dożylnie dawkami ok. 4-krotnie większymi (96 mg/m2 p.c./dobę przez 5-7dni) niż zalecane. U pacjentów leczonych dawkami mieszczącymi się w zakresie dawkowania zalecanego w przewlekłej białaczce limfocytowej, ciężkie działanie toksyczne na OUN (śpiączka, drgawki i pobudzenie) występowało rzadko lub niezbyt często (dezorientacja). W badaniach po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu odnotowano występowanie neurotoksyczności wcześniej lub później niż w badaniach klinicznych. U pacjentów w ogólnie złym stanie zdrowia produkt leczniczy należy stosować ostrożnie oraz po dokonaniu dokładnej oceny stosunku korzyści do ryzyka. Dotyczy to zwłaszcza pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności szpiku kostnego (trombocytopenią, niedokrwistością i/lub granulocytopenią), niedoborem odporności lub z występowaniem zakażeń oportunistycznych w wywiadzie. U pacjentów leczonych fludarabiny fosforanem opisywano ciężkie zahamowanie czynności szpiku kostnego, głównie niedokrwistość, trombocytopenię i neutropenię. W badaniu I fazy u dorosłych pacjentów z guzem litym, mediana czasu do osiągnięcia nadiru (najmniejszej liczby) wynosiła 13 dni (zakres 3-25 dni) dla granulocytów i 16 dni (zakres 2-32) dla płytek krwi. U większości pacjentów wyjściowe parametry hematologiczne były zmniejszone z powodu choroby lub wcześniejszej terapii hamującej czynność szpiku. Może być widoczna kumulacja działania mielusupresyjnego. Wprawdzie mielosupresja indukowana chemioterapią jest często odwracalna, jednak podawanie fludarabiny fosforanu wymaga uważnego monitorowania hematologicznego. Produkt leczniczy jest silnie działającym lekiem przeciwnowotworowym o potencjalnie znaczących toksycznych działaniach niepożądanych. Pacjenci poddawani leczeniu powinni być uważnie obserwowani w kierunku wystąpienia objawów toksyczności hematologicznej i niehematologicznej. W celu wykrycia rozwoju niedokrwistości, neutropenii i małopłytkowości zaleca się okresową kontrolę morfologii krwi obwodowej. U pacjentów dorosłych obserwowano kilka przypadków trójliniowej hipoplazji lub aplazji szpiku kostnego, skutkującej pancytopenią, niekiedy prowadzącej do zgonu. Czas trwania klinicznie istotnej cytopenii w zgłoszonych przypadkach wynosił od ok. 2 m-cy do ok. roku. Epizody te występowały zarówno u pacjentów wcześniej leczonych, jak i nieleczonych. Tak jak w przypadku innych produktów cytotoksycznych, należy zachować ostrożność podczas stosowania fludarabiny fosforanu, jeśli rozważa się pobranie próbek hematopoetycznych komórek macierzystych. Po podaniu nienapromienianej krwi pacjentom leczonym fludarabiny fosforanem obserwowano reakcję przeszczep przeciw gospodarzowi (reakcja przetoczonych immunokompetentnych limfocytów w stosunku do gospodarza). Bardzo często zgłaszanym skutkiem tej reakcji była śmierć chorego. Z tego względu, aby zminimalizować ryzyko reakcji przeszczep przeciw gospodarzowi, pacjenci wymagający przetoczenia krwi, którzy są lub byli leczeni produktem leczniczym, powinni otrzymywać wyłącznie napromienianą krew. U niektórych pacjentów podczas leczenia fludarabiny fosforanem lub po jego zakończeniu obserwowano pogorszenie lub zaostrzenie wcześniej istniejących nowotworowych zmian skórnych lub wystąpienie nowych ognisk raka skóry. U pacjentów z dużymi guzami zgłaszano zespół lizy guza. Ponieważ fludarabiny fosforan może indukować odpowiedź już w pierwszym tyg. leczenia, należy zastosować środki ostrożności u pacjentów obarczonych ryzykiem tego powikłania. Niezależnie od zaburzeń autoimmunologicznych w wywiadzie lub od wyników testu Coombsa, u pacjentów podczas leczenia fludarabiny fosforanem lub po jego zakończeniu obserwowano zagrażające życiu lub czasem prowadzące do śmierci zjawiska autoimmunologiczne. U większości pacjentów z niedokrwistością hemolityczną po ponownym podaniu fludarabiny fosforanu występował nawrót procesu hemolitycznego. Należy obserwować, czy u pacjentów leczonych produktem leczniczym nie pojawią się objawy hemolizy. W przypadku hemolizy zaleca się przerwanie leczenia produktem leczniczych. Najczęściej stosowanym leczeniem w przypadku autoimmunologicznej niedokrwistości hemolitycznej jest przetoczenie krwi (napromienianej, patrz powyżej) oraz podanie kortykosteroidów. U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby fludarabiny fosforan należy stosować ostrożnie, ponieważ może toksyczne działanie na wątrobę. Fludarabiny fosforan należy podawać tylko wtedy, gdy spodziewane korzyści przeważają nad potencjalnym ryzykiem. Takich pacjentów należy uważnie obserwować w kierunku wystąpienia nasilonej toksyczności i odpowiednio modyfikować dawkę, lub przerwać leczenie. Całkowity klirens głównego metabolitu 2-F-ara-A wykazuje korelację z klirensem kreatyniny, co wskazuje na znaczenie nerkowej drogi eliminacji związku. U pacjentów z zaburzoną czynnością nerek występuje zwiększona ekspozycja na lek (AUC dla 2F-ara-A). Dane kliniczne dotyczące pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (ClCr <70 ml/min) są ograniczone. U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek fludarabinę należy podawać z ostrożnością. U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (ClCr 30-70 ml/min), dawkę należy zmniejszyć o 50% i uważnie obserwować pacjenta. Leczenie fludarabiną jest przeciwwskazane u pacjentów z ClCr <30 ml/min. Z uwagi na ograniczone dane dotyczące podawania fludarabiny fosforanu pacjentom w podeszłym wieku (>75 lat) należy zachować ostrożność podczas leczenia w tej grupie pacjentów produktem leczniczym. U pacjentów w wieku 65 lat i starszych, przed rozpoczęciem leczenia należy oznaczyć ClCr. Patrz „Zaburzenia czynności nerek” i punkt Dawkowanie. Brak danych dotyczących stosowania fludarabiny fosforanu u dzieci i młodzieży. Dlatego nie zaleca się stosowania produktu leczniczego u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. Produkt leczniczy nie powinien być stosowany podczas ciąży, chyba że jest to bezwzględnie konieczne (tj. w sytuacja zagrożenia życia, brak innej, bezpieczniejszej metody leczenia dostępnej bez zmniejszenia korzyści wynikających z leczenia, brak możliwości uniknięcia leczenia). Fludarabina może spowodować uszkodzenie płodu. Lekarz może rozważyć podanie fludarabiny tylko wtedy, gdy potencjalne korzyści uzasadniają potencjalne ryzyko dla płodu. Kobiety powinny unikać zajścia w ciążę podczas leczenia fludarabiną. Kobiety w wieku rozrodczym muszą być poinformowane o potencjalnym zagrożeniu dla płodu. Kobiety w wieku rozrodczym oraz płodni mężczyźni muszą stosować skuteczne metody antykoncepcyjne podczas leczenia oraz co najmniej przez 6 m-cy po jego zakończeniu. Podczas leczenia produktem leczniczym i po jego zakończeniu należy unikać szczepień produktami zawierającymi żywe drobnoustroje. Należy unikać zamiany początkowego leczenia fludarabiny fosforanem na chlorambucyl u pacjentów opornych na leczenie fludarabiny fosforanem, ponieważ większość pacjentów opornych na fludarabiny fosforan wykazuje oporność na chlorambucyl. Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) na ml roztw. po odtworzeniu, tj. w zasadzie „nie zawiera sodu”. Produkt leczniczy może ograniczać zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn, ponieważ obserwowano zmęczenie, osłabienie, pobudzenie, splątanie, drgawki oraz zaburzenia widzenia.Interakcje: W badaniach klinicznych, w których w leczeniu opornej postaci przewlekłej białaczki limfocytowej (CLL) zastosowano fludarabiny fosforan w połączeniu z pentostatyną (deoksykoformicyną), stwierdzono nieakceptowalnie dużą częstość występowania toksyczności płucnej zakończonej zgonem. W związku z tym nie zaleca się stosowania produktu leczniczego w połączeniu z pentostatyną. Dipirydamol i inne inhibitory wychwytu adenozyny mogą zmniejszać skuteczność terapeutyczną fludarabiny fosforanu. Badania kliniczne oraz badania in vitro wykazały, że podczas leczenia fludarabiną w skojarzeniu z cytarabiną zarówno maks. wewnątrzkomórkowe stężenie, jak i ekspozycja wewnątrzkomórkowa Ara-CTP (aktywnego metabolitu cytarabiny) w komórkach białaczkowych zwiększają się. Stężenie Ara-C w osoczu oraz szybkość eliminacji Ara-CTP nie uległy zmianie.Ciąża i laktacja: Dane z badań nieklinicznych u szczurów wykazały przenikanie fludarabiny i/lub jej metabolitów przez łożysko. Wyniki badań działania toksycznego na płód po podaniu u szczurów i królików wskazują na możliwość śmierci zarodków i możliwe działanie teratogenne przy dawkach terapeutycznych. Dane na temat stosowania fludarabiny u kobiet w I trymestrze ciąży są bardzo ograniczone. Fludarabina nie powinna być stosowana podczas ciąży chyba, że jest to bezwzględnie konieczne (tj. sytuacja zagrożenia życia, brak innej, bezpieczniejszej metody leczenia bez zmniejszenia korzyści wynikających z leczenia, brak możliwości uniknięcia leczenia). Fludarabina może spowodować uszkodzenie płodu. Lekarze mogą rozważyć zastosowanie fludarabiny tylko wtedy, gdy potencjalne korzyści uzasadniają potencjalne ryzyko dla płodu. Nie wiadomo, czy ten produkt leczniczy lub jego metabolity przenikają do mleka ludzkiego. Niemniej jednak istnieją dowody z badań nieklinicznych wskazujące na przenikanie fosforanu fludarabiny i/lub jego metabolitów z krwi do mleka ludzkiego. Fludarabina jest przeciwwskazana u matek karmiących piersią z uwagi na możliwość wystąpienia ciężkich działań niepożądanych fludarabiny u karmionego dziecka. Kobiety w wieku rozrodczym należy poinformować o potencjalnym zagrożeniu dla płodu. Aktywne seksualnie kobiety w wieku rozrodczym oraz aktywni seksualnie mężczyźni muszą stosować skuteczne metody antykoncepcyjne podczas leczenia fludarabiny fosforanem oraz co najmniej przez 6 m-cy po jego zakończeniu.Działania niepożądane: Do najczęściej występujących działań niepożądanych należą zahamowanie czynności szpiku kostnego (neutropenia, trombocytopenia i niedokrwistość), zakażenia, w tym zapalenie płuc, kaszel, gorączka, zmęczenie, osłabienie, nudności, wymioty i biegunka. Do innych często zgłaszanych działań niepożądanych należą: zapalenie jamy ustnej, zapalenie błony śluzowej, złe samopoczucie, jadłowstręt, obrzęki, dreszcze, neuropatia obwodowa, zaburzenia widzenia oraz wysypka skórna. U pacjentów leczonych fludarabiny fosforanem obserwowano ciężkie zakażenia oportunistyczne. Zgłaszano przypadki zgonów spowodowanych ciężkimi działaniami niepożądanymi. Zakażenia i zarażenia pasożytnicze: (bardzo często) zakażenia/zakażenia oportunistyczne, (w tym reaktywacja wirusa uśpionego, np. postępująca leukoencefalopatia wieloogniskowa, półpasiec, wirus Epsteina-Barr), zapalenie płuc; (rzadko) zaburzenia limfoprolife-racyjne (związane z EBV). Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy): (często) zespół mielodysplastyczny i ostra białaczka szpikowa (głównie związana z wcześniejszym, jednoczesnym lub późniejszym leczeniem lekami alkilującymi, inhibitorami topoizomerazy lub napromienianiem). Zaburzenia krwi i układu chłonnego: (bardzo często) neutropenia, niedokrwistość, trombocytopenia; (często) zahamowanie czynności szpiku kostnego. Zaburzenia układu immunologicznego: (niezbyt często) zaburzenia autoimmunologiczne (w tym autoimmunologiczna niedokrwistość hemolityczna, zespół Evansa, zakrzepowa plamica małopłytkowa, nabyta hemofilia, pęcherzyca). Zaburzenia metabolizmu i odżywiania: (często) jadłowstręt; (niezbyt często) zespół lizy guza (w tym niewydolność nerek, kwasica metaboliczna, hiperkaliemia, hipokalcemia, hiperurykemia, krwiomocz, obecność kryształów moczanowych w moczu, hiperfosfatemia). Zaburzenia układu nerwowego: (często) neuropatia obwodowa; (niezbyt często) splątanie; (rzadko) śpiączka, napady drgawkowe, pobudzenie; (nieznana) krwotok wewnątrz-mózgowy. Zaburzenia oka: (często) zaburzenia widzenia; (rzadko) ślepota, zapalenie nerwu wzrokowego, neuropatia nerwu wzrokowego. Zaburzenia serca: (rzadko) niewydolność serca, arytmia. Zaburzenia układu oddechowego, śródpiersia i klatki piersiowej: (bardzo często) kaszel; (niezbyt często) toksyczność płucna (w tym zwłóknienie płuc, zapalenie płuc, duszność); (nieznana) krwotok płucny. Zaburzenia żołądka i jelit: (bardzo często) wymioty, biegunka, nudności; (często) zapalenie błony śluzowej jamy ustnej; (niezbyt często) krwawienia z przewodu pokarmowego, nieprawidłowa aktywność enzymów trzustki. Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: (niezbyt często) nieprawidłowa aktywność enzymów wątrobowych. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: (często) wysypka; (rzadko) rak skóry, martwica toksyczno-rozpływna naskórka (typ Lyella), zespół Stevens-Johnsona. Zaburzenia nerek i dróg moczowych: (nieznana) krwotoczne zapalenie pęcherza moczowego. Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: (bardzo często) gorączka, zmęczenie, osłabienie; (często) obrzęk, zapalenie błon śluzowych, dreszcze, złe samopoczucie.Przedawkowanie: Duże dawki fludarabiny fosforanu były powiązane z nieodwracalnym działaniem toksycznym na ośrodkowy układ nerwowy, charakteryzującym się opóźnioną ślepotą, śpiączką i zgonem. Duże dawki mają też związek z ciężką trombocytopenią i neutropenią spowodowanymi zahamowaniem czynności szpiku kostnego. Nie jest znane swoiste antidotum w przypadku przedawkowania fludarabiny fosforanu. Postępowanie polega na przerwaniu podawania produktu leczniczego i zastosowaniu terapii podtrzymującej.Działanie: Produkt leczniczy zawiera fludarabiny fosforan, rozpuszczalny w wodzie, fluorowany nukleotydowy analog przeciwwirusowego produktu leczniczego, widarabiny, 9-β-D-arabinofuranozyloadeninę (ara-A), która jest stosunkowo oporna na dezaminację spowodowaną przez dezaminazę adenozynową.Skład: 1 ml konc. do sporz. roztw. do wstrzyk./inf. zawiera 25 mg fludarabiny fosforanu.
