Keytruda, 1 fiol., Pembrolizumab, inf. [prosz. do przyg. konc. do przyg. roztw.]
Rx-z
100%X zł
Wskazania: Produkt leczniczy w monoterapii jest wskazany do stosowania w leczeniu zaawansowanego (nieoperacyjnego lub z przerzutami) czerniaka u osób dorosłych. Produkt leczniczy w monoterapii jest wskazany do stosowania w leczeniu pierwszego rzutu niedrobnokomórkowego raka płuca (NDRP) z przerzutami u osób dorosłych, u których odsetek komórek nowotworowych z ekspresj. PD-L1 w tkance nowotworowej (ang. TPS) wynosi ≥50% i nie występują dodatnie wyniki mutacji genu EGFR lub ALK w tkance nowotworowej. Produkt leczniczy w monoterapii jest wskazany do stosowania w leczeniu niedrobnokomórkowego raka płuca miejscowo zaawansowanego lub z przerzutami u osób dorosłych z ekspresją PD-L1 w tkance nowotworowej z TPS ≥1%, u których zastosowano wcześniej przynajmniej jeden schemat chemioterapii. U pacjentów z dodatnim wynikiem mutacji genu EGFR lub ALK w tkance nowotworowej, przed podaniem produktu leczniczego należy również zastosować terapię celowaną. Produkt leczniczy w monoterapii jest wskazany do stosowania w leczeniu dorosłych pacjentów z nawrotowym lub opornym na leczenie klasycznym chłoniakiem Hodgkina (ang. cHL) po niepowodzeniu autologicznego przeszczepienia komórek macierzystych (ang. ASCT) i leczeniu brentuksymabem z wedotyną (ang. BV), lub pacjentów, którzy nie zostali zakwalifikowani do przeszczepienia i przeszli nieudaną terapię brentuksymabem z wedotyną. Produkt leczniczy w monoterapii jest wskazany do stosowania w leczeniu raka urotelialnego miejscowo zaawansowanego lub z przerzutami u osób dorosłych, u których zastosowano wcześniej chemioterapię zawierającą pochodne platyny. Produkt leczniczy w monoterapii jest wskazany do stosowania w leczeniu raka urotelialnego miejscowo zaawansowanego lub z przerzutami u osób dorosłych, które nie mogą zostać zakwalifikowane do chemioterapii zawierającej cisplatynę.Dawkowanie: Leczenie powinno być rozpoczynane i kontrolowane przez lekarza specjalistę z doświadczeniem w stosowaniu leków przeciwnowotworowych. Ocena ekspresji PD-L1 u pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca. Pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca należy kwalifikować do leczenia na podstawie dodatniej ekspresji PD-L1 w tkance nowotworowej potwierdzonej zwalidowanym testem. Produkt leczniczy należy podawać co 3 tyg. we wlewie dożylnym trwającym 30 min. Zalecana dawka produktu leczniczego to: 200 mg w leczeniu NDRP u pacjentów niestosujących wcześniej chemioterapii, w leczeniu cHL lub w leczeniu raka urotelialnego; 2 mg/kg mc. w leczeniu NDRP u pacjentów stosujących wcześniej chemioterapię lub w leczeniu czerniaka. Pacjentom powinno się podawać produkt leczniczy do momentu stwierdzenia progresji choroby lub wystąpienia niemożliwych do zaakceptowania objawów toksyczności. Obserwowano reakcje nietypowe (tzn. początkowe przemijające zwiększenie rozmiaru guza lub pojawienie się nowych małych zmian w ciągu 1-szych kilku m-cy z następującą redukcją wielkości guza). Zaleca się, aby stabilni klinicznie pacjenci z cechami początkowej progresji choroby kontynuowali leczenie do momentu potwierdzenia progresji. Opóźnienie podania dawki lub zakończenie leczenia. Zalecane modyfikacje leczenia produktem leczniczym. Zapalenie płuc 2 stopnia: należy wstrzymać leczenie do czasu ustąpienia działań niepożądanych do stopnia 0.-1. Zapalenie płuc stopienia 3 lub 4, lub nawracające stopnia 2: leczenie należy zakończyć. Zapalenie jelita grubego: stopnia 2 lub 3 - leczenie należy wstrzymać do czasu ustąpienia działań niepożądanych do stopnia 0.-1. Zapalenie jelita grubego stopnia 4 lub nawracające stopnia 3. - leczenie należy zakończyć. Zapalenie nerek stopnia 2 ze stężeniami kreatyniny >1,5 do ≤3 razy powyżej górnej granicy normy (GGN) - wstrzymać do czasu ustąpienia działań niepożądanych do stopnia 0.-1. Zapalenie nerek stopień ≥3 ze stężeniami kreatyniny >3 razy powyżej GGN - leczenie należy zakończyć. Zaburzenia endokrynologiczne: objawowe zapalenie przysadki mózgowej, cukrzyca typu 1 z hiperglikemią stopnia >3 (stężenia glukozy >250 mg/dl lub >13,9 mmol/l) lub z kwasicą ketonową, nadczynność tarczycy stopnia ≥3 - należy wstrzymać do czasu ustąpienia działań niepożądanych do stopnia 0.-1. U pacjentów z zaburzeniami endokrynologicznymi stopnia 3. lub 4., które uległy poprawie do stopnia 2. lub niższego i są kontrolowane substytucją hormonalną, można rozważyć kontynuację stosowania pembrolizumabu po stopniowym zmniejszaniu dawek kortykosteroidów, jeśli to konieczne. W przeciwnym razie leczenie należy zakończyć. Niedoczynność tarczycy może być leczona substytucją hormonalną bez przerywania terapii. Zapalenie wątroby stopnia 2 z aktywnością AspAT lub AlAT >3 do 5 razy powyżej GGN lub stężeniem bilirubiny całkowitej >1,5 do 3 razy powyżej GGN - leczenie należy wstrzymać do czasu ustąpienia działań niepożądanych do stopnia 0.-1. Zapalenie wątroby stopnia ≥3 z aktywnością AspAT lub AlAT >5 razy powyżej GGN lub stężeniem bilirubiny całkowitej >3 razy powyżej GGN - leczenie należy zakończyć. Zapalenie wątroby u pacjentów z przerzutami do wątroby z wyjściowym podwyższeniem aktywności AspAT lub AlAT stopnia 2., zapalenie wątroby ze wzrostem aktywności AspAT lub AlAT ≥50% trwającym ≥1 tydzień - leczenie należy zakończyć. Reakcje skórne stopienia 3 lub podejrzewanie zespołu Stevens-Johnsona lub martwicy toksyczno-rozpływnej naskórka (ang. TEN) - należy wstrzymać leczenie do czasu ustąpienia działań niepożądanych do stopnia 0.-1; Reakcje skórne stopnia 4 lub potwierdzony SJS lub TEN - leczenie należy zakończyć. W przypadku innych działań niepożądanych pochodzenia immunologicznego, opierając się na stopniu nasilenia i rodzaju działania niepożądanego(stopień 2 lub stopień 3), należy wstrzymać do czasu ustąpienia działań niepożądanych do stopnia 0.-1. Zapalenie mięśnia sercowego stopnia 3. lub 4., zapalenie mózgu stopnia 3. lub 4. zespół Guillain-Barré stopnia 3. lub 4. - leczenie należy zakończyć. Inne działania niepożądane pochodzenia immunologicznego stopnia 4 lub nawracające stopnia 3. - leczenie należy zakończyć. Reakcje związane z inf. dożylną stopnia 3 lub 4 - leczenie należy zakończyć. U pacjentów, u których w przeszłości wystąpiło zapalenie mięśnia sercowego pochodzenia immunologicznego bezpieczeństwo ponownego rozpoczęcia leczenia pembrolizumabem nie jest znane. Należy zakończyć stosowanie produktu leczniczego w przypadku wystąpienia działań niepożądanych stopnia 4. lub w przypadku nawracających działań niepożądanych stopnia 3., chyba że stwierdzono inaczej. W przypadku wystąpienia objawów toksyczności hematologicznej stopnia 4., tylko w przypadku pacjentów z cHL, produkt leczniczy należy odstawić do czasu ustąpienia działań niepożądanych do stopnia 0.-1. Pacjenci leczeni produktem leczniczym muszą otrzymać Kartę Ostrzeżeń dla Pacjenta oraz zostać poinformowani o ryzyku związanym z leczeniem produktem leczniczym. Pacjenci w podeszłym wieku. Pomiędzy osobami w podeszłym wieku (≥65 lat) a osobami młodszymi (<65 lat) nie obserwowano różnic w zakresie bezpieczeństwa stosowania lub skuteczności. W tej grupie pacjentów nie ma konieczności dostosowania dawki. Dane zebrane od pacjentów w wieku ≥65 lat są zbyt ograniczone, aby możliwe było wyciągnięcie wniosków dotyczących populacji z klasycznym chłoniakiem Hodgkina. Zaburzenia czynności nerek. Nie ma konieczności dostosowania dawki leku u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek. Nie prowadzono badań z zastosowaniem produktu leczniczego u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek. Zaburzenia czynności wątroby. Nie ma konieczności dostosowania dawki leku u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby. Nie prowadzono badań z zastosowaniem produktu leczniczego u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Czerniak gałki ocznej. Dostępne są ograniczone dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania i skuteczności produktu leczniczego u pacjentów z czerniakiem gałki ocznej. Wynik w skali sprawności według Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≥2. Z udziału w badaniach klinicznych dotyczących czerniaka, NDRP i cHL wyłączono pacjentów, u których stopień sprawności w skali ECOG wynosił ≥2. Dzieci i młodzież. Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. Dane nie są dostępne.Uwagi: Produkt leczniczy powinien być podawany we wlewie dożylnym w czasie 30 min. Instrukcja dotycząca rekonstytucji i rozcieńczania produktu leczniczego przed podaniem, szczegół patrz ChPL.Przeciwwskazania: Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą.Ostrzeżenia specjalne / Środki ostrożności: Większość działań niepożądanych pochodzenia immunologicznego występujących podczas leczenia pembrolizumabem była odwracalna i ustępowała po przerwaniu leczenia pembrolizumabem, podaniu kortykosteroidów i/lub zastosowaniu leczenia objawowego. Działania niepożądane pochodzenia immunologicznego występowały również po przyjęciu ostatniej dawki pembrolizumabu. W przypadku podejrzewania wystąpienia działania niepożądanego pochodzenia immunologicznego należy przeprowadzić dokładną ocenę w celu potwierdzenia jego etiologii lub wykluczenia innych przyczyn. Kierując się stopniem nasilenia działania niepożądanego należy wstrzymać podawanie pembrolizumabu i podać kortykosteroidy. Po uzyskaniu poprawy do stopnia ≤1 należy rozpocząć stopniowe zmniejszanie dawki kortykosteroidów i kontynuować je co najmniej przez 1 m-c. Opierając się na ograniczonych danych pochodzących z badań klinicznych u pacjentów z działaniami niepożądanymi pochodzenia immunologicznego, które nie mogły być kontrolowane kortykosteroidami, można rozważyć ogólnoustrojowe zastosowanie innych leków immunosupresyjnych. Do stosowania pembrolizumabu można powrócić w ciągu 12 tyg. od przyjęcia ostatniej dawki produktu leczniczego, jeśli nasilenie działania niepożądanego utrzymuje się w stopniu ≤1 a dawka kortykosteroidu została zmniejszona do ≤10 mg/dobę prednizonu lub dawki równoważnej. Stosowanie pembrolizumabu należy zakończyć w przypadku jakiegokolwiek działania niepożądanego pochodzenia immunologicznego stopnia 3., które nawraca oraz jakiegokolwiek działania niepożądanego pochodzenia immunologicznego stopnia 4., za wyjątkiem zaburzeń endokrynologicznych, które mogą być kontrolowane substytucją hormonalną. Zgłaszano występowanie zapalenia płuc, w tym przypadki śmiertelne, u pacjentów przyjmujących pembrolizumab. Należy obserwować pacjentów w celu wykrycia objawów podmiotowych i przedmiotowych zapalenia płuc. W przypadku podejrzewania zapalenia płuc należy wykonać badanie radiologiczne płuc i wykluczyć inne przyczyny. W razie wystąpienia reakcji stopnia ≥2 należy podać kortykosteroidy (początkowa dawka prednizonu 1-2 mg/kg mc./dobę lub dawki równoważnej, ze stopniowym zmniejszaniem dawki); wstrzymać podawanie pembrolizumabu w przypadku zapalenia płuc stopnia 2. oraz odstawić lek na stałe w przypadku zapalenia płuc stopnia 3., stopnia 4. lub nawracającego w stopniu 2. Zgłaszano występowanie zapalenia jelita grubego u pacjentów przyjmujących pembrolizumab. Należy obserwować pacjentów w celu wykrycia objawów podmiotowych i przedmiotowych zapalenia jelita grubego i wykluczyć inne przyczyny. W razie wystąpienia reakcji stopnia ≥2 należy podać kortykosteroidy (początkowa dawka prednizonu 1-2 mg/kg mc./dobę lub dawki równoważnej, ze stopniowym zmniejszaniem dawki); wstrzymać podawanie pembrolizumabu w przypadku zapalenia jelita grubego stopnia 2. lub stopnia 3. oraz odstawić lek na stałe w przypadku zapalenia jelita grubego stopnia 4. Należy uwzględnić istnienie ryzyka wystąpienia perforacji przewodu pokarmowego. Zgłaszano występowanie zapalenia wątroby u pacjentów przyjmujących pembrolizumab. Należy obserwować pacjentów w celu wykrycia zmian parametrów czynności wątroby (na początku leczenia, okresowo podczas terapii i w razie wskazań klinicznych) i objawów zapalenia wątroby oraz wykluczyć inne przyczyny. Należy podać kortykosteroidy (dawka początkowa 0,5-1 mg/kg mc./dobę (stopień nasilenia 2) lub 1-2 mg/kg mc./dobę (stopień nasilenia ≥3) prednizonu lub dawki równoważnej, ze stopniowym zmniejszaniem dawki) oraz, kierując się stopniem podwyższenia aktywności enzymów wątrobowych, należy wstrzymać lub zakończyć stosowanie pembrolizumabu. Zgłaszano występowanie zapalenia nerek u pacjentów przyjmujących pembrolizumab. Należy obserwować pacjentów w celu wykrycia zmian parametrów czynności nerek i wykluczyć inne przyczyny zaburzenia czynności nerek. W razie wystąpienia reakcji stopnia ≥2 należy podać kortykosteroidy (początkowa dawka prednizonu 1-2 mg/kg mc./dobę lub dawki równoważnej, ze stopniowym zmniejszaniem dawki) oraz, kierując się stopniem podwyższenia stężenia kreatyniny należy wstrzymać podawanie pembrolizumabu w przypadku zapalenia nerek stopnia 2., oraz zakończyć stosowanie leku na stałe w przypadku zapalenia nerek stopnia 3. lub stopnia 4. Podczas leczenia pembrolizumabem obserwowano występowanie ciężkich zaburzeń endokrynologicznych, włączając zapalenie przysadki mózgowej, cukrzycę typu 1, cukrzycową kwasicę ketonową, niedoczynność tarczycy i nadczynność tarczycy. W przypadku wystapienia endokrynopatii pochodzenia immunologicznego może być konieczne długotrwałe stosowanie substytucji hormonalnej. Zgłaszano występowanie zapalenia przysadki u pacjentów przyjmujących pembrolizumab. Należy obserwować pacjentów w celu wykrycia objawów podmiotowych i przedmiotowych zapalenia przysadki (w tym niedoczynności przysadki i wtórnej niedoczynności kory nadnerczy) i wykluczyć inne przyczyny. W celu leczenia wtórnej niedoczynności kory nadnerczy należy podać kortykosteroidy i inne rodzaje substytucji hormonalnej, w zależności od wskazań klinicznych, oraz wstrzymać stosowanie pembrolizumabu do momentu uzyskania kontroli za pomocą substytucji hormonalnej w razie objawowego zapalenia przysadki. Kontynuację stosowania pembrolizumabu można również rozważyć po stopniowym zmniejszaniu dawek kortykosteroidów, jeśli to konieczne. W celu zapewnienia odpowiedniej substytucji hormonalnej należy monitorować czynność przysadki mózgowej i stężenia hormonów. Zgłaszano występowanie cukrzycy typu 1, w tym cukrzycowej kwasicy ketonowej, u pacjentów przyjmujących pembrolizumab. Należy obserwować pacjentów w celu wykrycia hiperglikemii lub innych objawów podmiotowych i przedmiotowych cukrzycy. W leczeniu cukrzycy typu 1 należy podać insulinę, w przypadku hiperglikemii stopnia 3. należy wstrzymać podawanie pembrolizumabu do czasu uzyskania kontroli metabolicznej. U pacjentów przyjmujących pembrolizumab obserwowano występowanie zaburzeń czynności tarczycy, w tym niedoczynności tarczycy, nadczynności tarczycy i zapalenia tarczycy; mogą one wystąpić w każdym momencie leczenia. Należy zatem obserwować pacjentów w celu wykrycia zmian parametrów czynności tarczycy (na początku leczenia, okresowo podczas terapii i w razie wskazań klinicznych) oraz objawów podmiotowych i przedmiotowych zaburzeń czynności tarczycy. Niedoczynność tarczycy może być leczona poprzez substytucję hormonalną, bez konieczności przerywania leczenia i stosowania kortykosteroidów. Nadczynność tarczycy może być leczona objawowo. Stosowanie pembrolizumabu należy wstrzymać w przypadku nadczynności tarczycy stopnia ≥3. do czasu regresji do stopnia ≤1. W przypadku pacjentów z nadczynnością tarczycy stopnia 3. lub 4., która uległa regresji do stopnia 2. lub niższego, po stopniowym zmniejszaniu dawek kortykosteroidów, można rozważyć kontynuowanie podawania pembrolizumabu, jeśli to konieczne. W celu zapewnienia odpowiedniej substytucji hormonalnej należy monitorować czynność tarczycy i stężenia hormonów. U pacjentów przyjmujących pembrolizumab zgłaszano występowanie następujących dodatkowych, istotnych klinicznie działań niepożądanych pochodzenia immunologicznego: zapalenie błony naczyniowej oka, zapalenie stawów, zapalenie mięśni, zapalenie trzustki, ciężkie reakcje skórne, zespół Guillain-Barré, zespół miasteniczny, zapalenie nerwu wzrokowego, rabdomioliza, niedokrwistość hemolityczna oraz częściowe napady drgawkowe występujące u pacjentów z ogniskami zapalnymi w tkance mózgowej. W zależności od stopnia nasilenia działania niepożądanego należy wstrzymać podawanie pembrolizumabu i zastosować kortykosteroidy. Do stosowania pembrolizumabu można powrócić w ciągu 12 tyg. od przyjęcia ostatniej dawki produktu leczniczego, jeśli nasilenie działania niepożądanego utrzymuje się w stopniu ≤1 a dawka kortykosteroidu została zmniejszona do ≤10 mg/dobę prednizonu lub dawki równoważnej. Stosowanie pembrolizumabu należy zakończyć w przypadku jakiegokolwiek działania niepożądanego pochodzenia immunologicznego stopnia 3., które nawraca oraz jakiegokolwiek działania niepożądanego pochodzenia immunologicznego stopnia 4. U pacjentów przyjmujących pembrolizumab zgłaszano występowanie ciężkich reakcji związanych z wlewem dożylnym. W przypadku ciężkich reakcji związanych z inf. dożylną należy przerwać inf. i zakończyć stosowanie pembrolizumabu. Pacjenci, u których wystąpią reakcje o nasileniu łagodnym lub umiarkowanym, mogą nadal otrzymywać pembrolizumab pod ścisłą obserwacją. Można rozważyć podanie premedykacji z zastosowaniem leków przeciwgorączkowych i antyhistaminowych. Z udziału w badaniach klinicznych wyłączeni byli następujący pacjenci: pacjenci z zakażeniem wirusem HIV, wirusem zapalenia wątroby typu B lub C; z aktywnym schorzeniem, autoimmunologicznym; zapaleniami płuc w wywiadzie; ciężką nadwrażliwością na inne przeciwciała monoklonalne w wywiadzie; pacjenci otrzymujący leczenie immunosupresyjne; oraz pacjenci z wywiadem ciężkich działań niepożądanych pochodzenia immunologicznego związanych z leczeniem ipilimumabem, określanych jako wszelkie objawy toksyczności stopnia 4. lub stopnia 3. wymagające leczenia kortykosteroidami (w dawce ≥10 mg/dobę prednizonu lub dawki równoważnej) przez ponad 12 tyg. Pacjenci z aktywnym zakażeniem byli wykluczeni z udziału w badaniach klinicznych i wymagane było wyleczenie zakażenia przed podaniem im pembrolizumabu. Pacjenci, u których aktywne zakażenie wystąpiło podczas leczenia pembrolizumabem otrzymywali odpowiednią terapię. Pacjenci z klinicznie istotnym wyjściowym zaburzeniem czynności nerek (stężenie kreatyniny >1,5 x GGN) lub wątroby (stężenie bilirubiny >1,5 x GGN, AspAT, AlAT >2,5 x GGN przy nieobecności przerzutów w wątrobie) byli wyłączeni z udziału w badaniach klinicznych, zatem dane na temat pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek oraz pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby są ograniczone. Po starannym rozważeniu ewentualnego zwiększonego ryzyka, pembrolizumab może być stosowany u tych pacjentów pod warunkiem odpowiedniego postępowania. Wszyscy lekarze przepisujący produkt leczniczy muszą zapoznać się z Informacjami dla lekarza i Wytycznymi postępowania. Lekarz musi przedyskutować z pacjentem ryzyko związane z leczeniem produktem leczniczym. Pacjent każdorazowo przy przepisaniu produktu leczniczego otrzyma Kartę Ostrzeżeń. Pembrolizumab może wywierać niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Zgłaszano występowanie zmęczenia u pacjentów przyjmujących pembrolizumab.Interakcje: Nie przeprowadzono formalnych badań dotyczących interakcji farmakokinetycznych pembrolizumabu. Ze względu na fakt, że pembrolizumab jest usuwany z krążenia w wyniku katabolizmu, nie przewiduje się występowania interakcji metabolicznych z innymi lekami. Należy unikać ogólnoustrojowego stosowania kortykosteroidów lub leków immunosupresyjnych przed rozpoczęciem podawania pembrolizumabu ze względu na możliwość ich wpływu na aktywność farmakodynamiczną i skuteczność pembrolizumabu. Jednakże układowo podawane kortykosteroidy lub inne leki immunosupresyjne mogą być stosowane po rozpoczęciu terapii pembrolizumabem w celu leczenia działań niepożądanych pochodzenia immunologicznego.Ciąża i laktacja: Brak danych dotyczących stosowania pembrolizumabu u kobiet w okresie ciąży. Nie przeprowadzono badań na zwierzętach dotyczących wpływu pembrolizumabu na reprodukcję; jednakże w mysim modelu ciąży wykazano, że blokowanie szlaku sygnałowego PD-L1 prowadzi do zaburzenia mechanizmów tolerancji płodu i zwiększonej częstości poronień. Na podstawie mechanizmu działania leku wyniki te wskazują, że stosowanie pembrolizumabu w okresie ciąży stwarza ryzyko uszkodzenia płodu, w tym zwiększonej liczby poronień lub martwych urodzeń. Wiadomo, że ludzkie przeciwciała G4 (IgG4) przenikają przez barierę łożyskową, a pembrolizumab jest przeciwciałem podklasy IgG4; zatem pembrolizumab może przenikać od matki do rozwijającego się płodu. Nie należy stosować pembrolizumabu w okresie ciąży chyba, że stan kliniczny kobiety wymaga podawania pembrolizumabu. Kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować skuteczną metodę antykoncepcji w trakcie leczenia pembrolizumabem i co najmniej przez 4 m-ce po przyjęciu ostatniej dawki pembrolizumabu. Nie wiadomo czy pembrolizumab przenika do mleka ludzkiego. Ze względu na fakt, iż wiadomo, że przeciwciała mogą przenikać do mleka ludzkiego, nie można wykluczyć ryzyka dla noworodków/niemowląt. Należy podjąć decyzję, czy przerwać karmienie piersią czy przerwać podawanie pembrolizumabu biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka i korzyści z leczenia pembrolizumabem dla matki. Nie ma dostępnych danych klinicznych dotyczących ewentualnego wpływu pembrolizumabu na płodność. Pomimo iż nie przeprowadzono badań dotyczących toksycznego wpływu pembrolizumabu na rozród i rozwój potomstwa, w trwających 1 m-c i 6 m-cy badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym nie obserwowano istotnego wpływu produktu leczniczego na układ rozrodczy samców i samic małp.Działania niepożądane: Stosowanie pembrolizumabu wiąże się najczęściej z występowaniem działań niepożądanych pochodzenia immunologicznego. Większość z nich, w tym reakcje o nasileniu ciężkim, ustępowały po zastosowaniu odpowiedniej terapii lub odstawieniu pembrolizumabu. Profil bezpieczeństwa stosowania pembrolizumabu oceniano w ramach badań klinicznych w grupie 1567 pacjentów przyjmujących 3 różne dawki (2 mg/kg mc. co 3 tyg. lub 10 mg/kg mc. co 2-3 tyg.). Do najczęściej występujących działań niepożądanych (>10%) podczas stosowania pembrolizumabu w tej populacji pacjentów należały: zmęczenie (29%), wysypka (23%), świąd (22%), biegunka (15%), ból stawów (12%) i nudności (11%). Większość zgłaszanych działań niepożądanych miała nasilenie stopnia 1. lub 2. Do najcięższych działań niepożądanych należały działania niepożądane pochodzenia immunologicznego i ciężkie reakcje związane z inf. dożylną. Zaburzenia krwi i układu chłonnego: (często) niedokrwistość; (niezbyt często) trombocytopenia, neutropenia, limfopenia, leukopenia, eozynofilia; (rzadko) immunologiczna plamica małopłytkowa, niedokrwistość hemolityczna. Zaburzenia układu immunologicznego: (często) reakcja związana z inf. dożylną. Zaburzenia endokrynologiczne: (często) nadczynność tarczycy, niedoczynność tarczycy; (niezbyt często) zapalenie przysadki mózgowej, niedoczynność kory nadnerczy, zapalenie tarczycy. Zaburzenia metabolizmu i odżywiania: (często) zmniejszenie łaknienia; (niezbyt często) cukrzyca typu 1, hipokaliemia, hiponatremia, hipokalcemia. Zaburzenia psychiczne: (często) bezsenność. Zaburzenia układu nerwowego: (często) bóle głowy, zaburzenia smaku, neuropatia obwodowa, zawroty głowy; (niezbyt często) epilepsja, letarg; (rzadko) zespół Guillain-Barré, zespół miasteniczny. Zaburzenia oka: (często) suchość oczu; (niezbyt często) zapalenie błony naczyniowej oka. Zaburzenia naczyniowe: (niezbyt często) nadciśnienie tętnicze. Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia: (często) zapalenie płuc, duszność, kaszel. Zaburzenia żołądka i jelit: (bardzo często) biegunka, nudności; (często) zapalenie jelita grubego, wymioty, bóle brzucha, zaparcia, suchość w jamie ustnej; (niezbyt często) zapalenie trzustki; (rzadko) perforacja jelita cienkiego. Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: (często) zapalenie wątroby. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: (bardzo często) wysypka, świąd, bielactwo; (często) ciężkie reakcje skórne, wyprysk, rumień, suchość skóry, zmiana koloru włosów, łysienie; (niezbyt często) rogowacenie liszajowate, łuszczyca, wysypka trądzikopodobna, zapalenie skóry, grudki, rumień guzowaty. Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej: (bardzo często) ból stawów; (często) zapalenie mięśni, bóle mięśniowo-szkieletowe, bóle kończyn, zapalenie stawów; (niezbyt często) zapalenie pochewki ścięgna. Zaburzenia nerek i dróg moczowych: (niezbyt często) zapalenie nerek. Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: (bardzo często) zmęczenie; (często) obrzęk, astenia, gorączka, objawy grypopodobne, dreszcze. Badania diagnostyczne: (często) zwiększenie aktywności AspAT, zwiększenie aktywności AlAT, zwiększenie stężenia bilirubiny we krwi, zwiększenie aktywności fosfatazy zasadowej we krwi; (niezbyt często) zwiększenie aktywności amylazy, zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi, hiperkalcemia. Szczegóły dotyczące działań niepożądanych, patrz ChPL. Dane na temat wymienionych działań niepożądanych pochodzenia immunologicznego pochodzą od pacjentów, którzy otrzymywali pembrolizumab w 3 wielkościach dawek (2 mg/kg mc. co 3 tyg. lub 10 mg/kg mc. co 2 lub 3 tyg.) w ramach badań klinicznych. Zapalenie płuc wystąpiło u 32 (2,0%) pacjentów, w tym 2 lub 3 stopień nasilenia stwierdzono odpowiednio u 13 (0,8%) i 6 (0,4%) pacjentów przyjmujących pembrolizumab. Mediana czasu do wystąpienia zapalenia płuc wynosiła 4,3 m-ca (zakres od 2 dni do 19,3 m-ca). Mediana czasu trwania wynosiła 2,6 m-ca (zakres od 2 dni do 15,1 m-ca). Zapalenie płuc było przyczyną przerwania leczenia pembrolizumabem u 9 pacjentów (0,6%). Zapalenie płuc ustąpiło u 21 pacjentów. Stopień 1, 2 i 3 obserwowano odpowiednio u 8 (0,5%), 2 (0,1%) i 1 (0,1%) pacjenta. Zapalenie jelita grubego wystąpiło u 31 (2,0%) pacjentów, w tym 2, 3 lub 4 stopień nasilenia stwierdzono odpowiednio u 8 (0,5%), 18 (1,1%) i 2 (0,1%) pacjentów przyjmujących pembrolizumab. Mediana czasu do wystąpienia zapalenia jelita grubego wynosiła 3,4 m-ca (zakres od 10 dni do 9,7 m-ca). Mediana czasu trwania wynosiła 1,4 m-ca (zakres od 1 dnia do 7,2 m-ca). Zapalenie jelita grubego było przyczyną przerwania leczenia pembrolizumabem u 14 pacjentów (0,9%). Zapalenie jelita grubego ustąpiło u 27 pacjentów. Zapalenie wątroby wystąpiło u 16 (1,0%) pacjentów, w tym 2, 3 lub 4 stopień nasilenia stwierdzono odpowiednio u 2 (0,1%), 11 (0,7%) i 2 (0,1%) pacjentów przyjmujących pembrolizumab. Mediana czasu do wystąpienia zapalenia wątroby wynosiła 0,8 m-ca (zakres od 1,1 tyg. do 21,4 m-ca). Mediana czasu trwania wynosiła 1,2 m-ca (zakres od 1,1 tyg. do 4,7 m-ca). Zapalenie wątroby było przyczyną przerwania leczenia pembrolizumabem u 6 (0,4%) pacjentów. Zapalenie wątroby ustąpiło u 14 pacjentów. Zapalenie nerek wystąpiło u 7 (0,4%) pacjentów, w tym 2, 3 lub 4 stopień nasilenia stwierdzono odpowiednio u 3 (0,2%), 3 (0,2%) i 1 (0,1%) pacjentów przyjmujących pembrolizumab. Mediana czasu do wystąpienia zapalenia nerek wynosiła 5,1 miesiąca (zakres od 1,7 tyg. do 12,8 m-ca). Mediana czasu trwania wynosiła 1,1 m-ca (zakres od 3 dni do 3,3 m-ca). Zapalenie nerek było przyczyną przerwania leczenia pembrolizumabem u 2 (0,1%) pacjentów. Zapalenie nerek ustąpiło u 4 pacjentów. Zapalenie przysadki mózgowej wystąpiło u 13 (0,8%) pacjentów, w tym 2, 3 lub 4 stopień nasilenia stwierdzono odpowiednio u 5 (0,3%), 5 (0,3%) i 1 (0,1%) pacjentów przyjmujących pembrolizumab. Mediana czasu do wystąpienia zapalenia przysadki mózgowej wynosiła 3,3 m-ca (zakres od 1 dnia do 7,2 m-ca). Mediana czasu trwania wynosiła 2,7 m-ca (zakres od 1,7 tyg. do 12,7 m-ca). Zapalenie przysadki mózgowej było przyczyną przerwania leczenia pembrolizumabem u 4 (0,3%) pacjentów. Zapalenie przysadki mózgowej ustąpiło u 7 pacjentów, a u 4 ustąpiło z następstwami. Nadczynność tarczycy wystąpiła u 51 (3,3%) pacjentów, w tym 2 lub 3 stopień nasilenia stwierdzono odpowiednio u 9 (0,6%) i 2 (0,1%) pacjentów przyjmujących pembrolizumab. Mediana czasu do wystąpienia nadczynności tarczycy wynosiła 1,4 m-ca (zakres od 1 dnia do 21,9 m-ca). Mediana czasu trwania wynosiła 1,7 m-ca (zakres od 1 dnia do 12,8 m-ca). Nadczynność tarczycy była przyczyną przerwania leczenia pembrolizumabem u 2 (0,1%) pacjentów. Nadczynność tarczycy ustąpiła u 36 (71%) pacjentów. Niedoczynność tarczycy wystąpiła u 127 (8,1%) pacjentów, w tym 3 stopień nasilenia stwierdzono u 2 (0,1%) pacjentów przyjmujących pembrolizumab. Mediana czasu do wystąpienia niedoczynności tarczycy wynosiła 3,3 m-ca (zakres od 5 dni do 18,9 m-ca). Mediana czasu trwania wynosiła 5,4 m-ca (zakres od 6 dni do 24,3 m-ca). Żaden pacjent nie przerwał leczenia pembrolizumabem z powodu niedoczynności tarczycy. Niedoczynność tarczycy ustąpiła u 24 (19%) pacjentów. W badaniach klinicznych z udziałem 1529 pacjentów leczonych pembrolizumabem w dawce 2 mg/kg mc. co 3 tyg. lub 10 mg/kg mc. co 2-3 tyg. u 1 (0,3%) z 376 pacjentów podlegających ocenie stwierdzono obecność związanych z leczeniem przeciwciał skierowanych przeciwko pembrolizumabowi. W tym pojedynczym przypadku stwierdzono właściwości neutralizujące wytworzonych przeciwciał przeciwko pembrolizumabowi. Nie obserwowano następstw klinicznych. W podgrupie 345 pacjentów otrzymujących pembrolizumab w dawce 2 mg/kg mc. co 3 tyg., u żadnego z 220 pacjentów podlegających ocenie nie wykazano obecności przeciwciał skierowanych przeciwko pembrolizumabowi.Przedawkowanie: Nie ma informacji dotyczących przedawkowania pembrolizumabu. W przypadku przedawkowania, pacjentów należy ściśle obserwować w celu wykrycia podmiotowych i przedmiotowych objawów działań niepożądanych i zastosować odpowiednie leczenie objawowe.Działanie: Produkt leczniczy jest przeciwciałem, które wiąże się z receptorem programowanej śmierci komórki 1 (PD-1) i blokuje jego interakcję z ligandami PD-L1 i PD-L2. Receptor PD-1 jest negatywnym regulatorem aktywności limfocytów T, w stosunku do którego wykazano, że jest zaangażowany w kontrolowanie odpowiedzi immunologicznej limfocytów T. Produkt leczniczy wspomaga odpowiedź limfocytów T, w tym odpowiedź przeciwnowotworową, poprzez zahamowanie wiązania PD-1 z PD-L1 i PD-L2, które ulegają ekspresji na komórkach prezentujących antygen i mogą ulegać ekspresji na komórkach nowotworowych oraz innych komórkach w mikrośrodowisku guza.Skład: 1 fiol. proszku zawiera 50 mg pembrolizumabu.
