Aptivus, 120 szt., Tipranavir, kaps. miękkie
Rx-z
100%X zł
Wskazania:
Produkt leczniczy, podawany razem z małymi dawkami rytonawiru, jest wskazany w skojarzonej terapii przeciwretrowirusowej w zakażeniach wirusem HIV-1 u dorosłych i młodzieży 12 lat lub starszych, poddanych wcześniej intensywnemu leczeniu, zakażonych wirusem opornym na wiele inhibitorów proteazy. Produkt leczniczy należy stosować wyłącznie jako część aktywnej skojarzonej terapii przeciwretrowirusowej u pacjentów, u których nie można zastosować innych rodzajów terapeutycznych. Podczas podejmowania decyzji o rozpoczęciu leczenia produktem leczniczym, podawanym razem z małą dawką rytonawiru, należy dokładnie zapoznać się z historią leczenia pacjenta, a także z rodzajami mutacji związanych z poszczególnymi lekami. Stosując produkt leczniczy należy kierować się wynikami testów genotypowych lub fenotypowych (gdy są dostępne) oraz historią leczenia. Na początku leczenia należy wziąć pod uwagę połączenia mutacji, które mogą niekorzystnie wpłynąć na odpowiedź wirusologiczną na produkt leczniczy podawany jednocześnie z małą dawką rytonawiru.Dawkowanie:
Produkt leczniczy zawsze należy podawać z małą dawką rytonawiru, który nasila działanie farmakokinetyczne oraz w skojarzeniu z innymi lekami przeciwretrowirusowymi. Dlatego przed rozpoczęciem terapii produktem leczniczym należy zapoznać się z ChPL rytonawiru (zwłaszcza z punktami dotyczącymi przeciwwskazań, ostrzeżeń i działań niepożądanych). Produkt leczniczy powinni przepisywać lekarze, którzy mają doświadczenie w leczeniu zakażeń wirusem HIV-1. Dorośli i młodzież (12-18 lat). Zalecana dawka produktu leczniczego to 500 mg, podawane razem z 200 mg rytonawiru (mała dawka), 2x/dobę (środki ostrożności u młodzieży, patrz ChPL). Nie należy stosować dawek rytonawiru mniejszych niż 200 mg 2X/dobę, ponieważ mogą one zmieniać profil skuteczności połączenia leków. Ze względu na obecnie ograniczone dane dotyczące skuteczności i bezpieczeństwa stosowania leku u młodzieży, szczególnie uzasadnione jest ścisłe monitorowanie odpowiedzi wirusologicznej i tolerancji na lek w tej grupie pacjentów. Pominięcie dawki. Pacjentów należy uprzedzić o konieczności przyjmowania produktu leczniczego i rytonawiru codziennie według zaleceń. Pacjenta należy poinstruować, że w przypadku nieprzyjęcia dawki leku przez ponad 5 h od planowej pory należy odczekać i przyjąć kolejną dawkę produktu leczniczego i rytonawiru o zwykłej porze. W przypadku gdy od planowej pory przyjęcia pominiętej dawki leku upłynie mniej niż 5 h, pacjent powinien natychmiast przyjąć pominiętą dawkę, a następnie przyjąć kolejną dawkę produktu leczniczego i rytonawiru o zwykłej porze. W badaniach klinicznych z zastosowaniem produktu leczniczego nie wzięła udziału wystarczająca liczba pacjentów 65 lat i starszych, aby można było ustalić, czy pacjenci ci odpowiadają na leczenie inaczej niż młodsi pacjenci. Generalnie zaleca się ostrożne stosowanie produktu leczniczego u osób starszych i monitorowanie tych pacjentów, ponieważ populacja ta charakteryzuje się większą częstością występowania niewydolności wątroby, nerek lub serca oraz współwystępowaniem innych chorób lub równoległym stosowaniem innych leków. Typranawir jest metabolizowany w wątrobie. Dlatego też zaburzenia czynności wątroby mogą powodować zwiększenie narażenia na typranawir i pogorszenie jego profilu bezpieczeństwa. Dlatego też u pacjentów z lekkim zaburzeniem czynności wątroby (klasa A w skali Child-Pugh) należy zachować ostrożność podczas stosowania produktu leczniczego i częściej ich kontrolować. Produkt leczniczy jest przeciwwskazany u pacjentów z umiarkowaną lub ciężką (stopień B lub C na skali Childa-Pugha) niewydolnością wątroby. W przypadku pacjentów z zaburzoną czynnością nerek modyfikacja dawki leku nie jest konieczna. Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego w kaps. u dzieci 2-12 lat. Aktualne dane, patrz ChPL. Brak jest zaleceń dotyczących dawkowania. Ponadto nie jest możliwe odpowiednie dostosowanie dawki produktu leczniczego w kaps. u dzieci poniżej 12 lat. Dla dzieci w tej grupie wiekowej (2–12 lat) dostępny jest produkt leczniczy w postaci roztworu doustnego (więcej szczegółów można znaleźć w odpowiedniej ChPL). Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego u dzieci poniżej 2 lat. Dane nie są dostępne.Uwagi:
Produkt w postaci miękkich kaps. podawany równolegle z rytonawirem w małej dawce należy przyjmować z posiłkami.Przeciwwskazania:
Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą. Pacjenci z umiarkowanym lub ciężkim zaburzeniem czynności wątroby (klasa B lub C w skali Child-Pugh). Przeciwwskazane jest stosowanie ryfampicyny razem z produktem, podawanym jednocześnie z małą dawką rytonawiru. Podczas przyjmowania produktu nie należy stosować preparatów ziołowych zawierających ziele dziurawca (Hypericum perforatum), ze względu na ryzyko zmniejszenia stężenia w osoczu krwi i działania typranawiru. Jednoczesne stosowanie produktu leczniczego razem z małą dawką rytonawiru z innymi substancjami czynnymi, których eliminacja w dużym stopniu zależy od CYP3A i których zwiększenie stężenia w osoczu może spowodować poważne i/lub zagrażające życiu powikłania. Do tych substancji czynnych zalicza się leki przeciwarytmiczne (takie jak amiodaron, beprydyl, chinidyna), leki przeciwhistaminowe (takie jak astemizol, terfenadyna), pochodne ergotaminy (takie jak dihydroergotamina, ergonowina, ergotamina, metyloergonowina), leki poprawiające motorykę żołądkowo-jelitową (takie jak cyzapryd), neuroleptyki (takie jak pimozyd, sertindol, kwetiapina, lurazydon) leki uspokajające i nasenne (takie jak doustnie podawany midazolam i triazolam oraz inhibitory reduktazy HMG-CoA (takie jak symwastatyna i lowastatyna). Ponadto stosowanie antagonisty receptora α 1-adrenergicznego alfuzosyny oraz syldenafilu stosowanego w leczeniu nadciśnienia tętniczego płucnego. Dodatkowo stosowanie produktu leczniczego z małą dawką rytonawiru i produktów leczniczych, których eliminacja zależy od CYP2D6, takich jak leki przeciwarytmiczne flekainid, propafenon oraz metoprolol podawany w niewydolności serca. Stosowanie kolchicyny jednocześnie z produktem leczniczym podawanym z małą dawką rytonawiru u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek lub wątroby, patrz ChPL.Ostrzeżenia specjalne / Środki ostrożności:
Stosowanie produktu leczniczego razem z małą dawką rytonawiru jest niezbędne do uzyskania działania terapeutycznego. Nieodpowiednie dawkowanie typranawiru z rytonawirem spowoduje zmniejszenie stężenia typranawiru w osoczu, co może być niewystarczające do uzyskania pożądanego działania przeciwwirusowego. Należy dokładnie o tym poinformować pacjenta. Produkt leczniczy nie leczy zakażenia HIV-1 i AIDS. Pacjenci otrzymujący produkt leczniczty lub inne leki przeciwretrowirusowe mogą nadal zachorować na oportunistyczne infekcje lub inne komplikacje związane z zakażeniem HIV-1. Chociaż wykazano, że skuteczna supresja wirusa za pomocą terapii przeciwretrowirusowej znacznie zmniejsza ryzyko przeniesienia zakażenia drogą płciową, nie można wykluczyć resztkowego ryzyka. Należy przestrzegać środków ostrożności w celu uniknięcia zakażenia, zgodnie z wytycznymi krajowymi. Zmiana produktu w postaci kaps. na roztw. doustny. Produktu leczniczego w postaci kaps. nie można stosować zamiennie z roztw. doustnym. W porównaniu do kaps., narażenie na działanie typranawiru jest większe, kiedy podawana jest taka sama dawka w postaci roztw. doustnego. Skład roztworu doustnego różni się od składu kapsułek, a szczególnie istotna jest w nim wysoka zawartość wit. E. Obydwa te czynniki mogą przyczyniać się do zwiększenia ryzyka działań niepożądanych (rodzaj, częstość i/lub nasilenie). Dlatego nie należy zmieniać pacjentom produktu leczniczego w postaci kaps. na lek w postaci roztw. doustnego. Zmiana produktu leczniczego w postaci roztw. doustnego na kaps. Produktu leczniczego w postaci roztw. doustnego nie można stosować zamiennie z kaps. W porównaniu do roztw. doustnego narażenie na działanie typranawiru jest mniejsze, kiedy podawana jest taka sama dawka w postaci kaps. Jednak dzieciom wcześniej leczonym produktem leczniczym w postaci roztw. doustnego, po osiągnięciu wieku 12 lat, należy zmienić lek na kaps., przede wszystkim z powodu korzystniejszego profilu bezpieczeństwa kaps. Należy zwrócić uwagę na to, że zmiana produktu leczniczego w postaci roztw. doustnego na kaps. może wiązać się ze zmniejszeniem narażenia na działanie typranawir. Dlatego u pacjentów 12 lat, u których zmienia się podawaną postać leku z roztw. doustnego na kaps., zaleca się ścisłe monitorowanie odpowiedzi wirologicznej na zastosowany u nich schemat leczenia przeciwretrowirusowego. Produkt leczniczy jest przeciwwskazany u pacjentów z umiarkowaną lub ciężką niewydolnością wątroby (klasa B lub C w skali Child-Pugh). Obecnie niewiele jest danych dotyczących stosowania produktu leczniczego, podawanego razem z małą dawką rytonawiru, u pacjentów z jednoczesnym zapaleniem wątroby typu B lub C. U pacjentów z przewlekłym zapaleniem wątroby typu B i C, leczonych skojarzoną terapią przeciwretrowirusową, występuje zwiększone ryzyko ciężkich i potencjalnie śmiertelnych działań niepożądanych dotyczących wątroby. W tej grupie pacjentów lek może być stosowany tylko wówczas, gdy potencjalne korzyści przeważają nad ewentualnym ryzykiem oraz przy wzmożonej kontroli klinicznej i laboratoryjnej. W przypadku stosowania skojarzonej terapii przeciwwirusowej u pacjentów z zapaleniem wątroby typu B lub C, należy zapoznać się z ChPL podawanych leków. Należy uważnie monitorować pacjentów z łagodnym zaburzeniem czynności wątroby (Klasa A wg Child-Pugh). U pacjentów z istniejącymi uprzednio chorobami wątroby, włącznie z przewlekłym czynnym zapaleniem wątroby, istnieje zwiększone prawdopodobieństwo wystąpienia zaburzeń czynności wątroby podczas terapii skojarzonej i należy ich kontrolować zgodnie z obowiązującymi zasadami. Terapię produktem leczniczym podawanym razem z rytonawirem należy przerwać natychmiast w sytuacji pogorszenia czynności wątroby u pacjentów z występującą wcześniej chorobą wątroby. Stosowanie produktu leczniczego razem z małą dawką rytonawiru, było związane z występowaniem klinicznie jawnego zapalenia wątroby i niewydolności wątroby, włączając przypadki zgonów. Występowało to głównie u pacjentów z zaawansowaną chorobą HIV, przyjmujących jednocześnie wiele produktów leczniczych. Należy zachować ostrożność podczas podawania produktu leczniczego z rytonawirem pacjentom z zaburzeniami dotyczącymi enzymów wątrobowych lub z zapaleniem wątroby w wywiadzie. W przypadku tych pacjentów należy wziąć pod uwagę monitorowanie zwiększonych aktywności AlAT i AspAT. Nie należy rozpoczynać terapii produktem leczniczym u pacjentów, u których przed leczeniem aktywności AspAT i AlAT przekraczały 5-krotnie górną granicę normy (ang. ULN) aż do momentu ustabilizowania początkowych aktywności AspAT/AlAT na poziomie poniżej 5 x ULN, chyba że potencjalne korzyści usprawiedliwiają podjęcie ewentualnego ryzyka. Leczenie typranawirem należy przerwać w przypadku pacjentów, u których aktywności AspAT i AlAT zwiększają się do poziomu przekraczającego 10 x ULN lub u których w czasie terapii wystąpią przedmiotowe lub podmiotowe objawy klinicznie jawnego zapalenia wątroby. Jeżeli zostanie wykryta inna przyczyna (np. ostre wirusowe zapalenie wątroby typu A, B lub C, choroba pęcherzyka żółciowego, inne produkty lecznicze), można rozważyć wznowienie terapii produktem leczniczym w momencie, gdy AspAT i AlAT powrócą do wartości wyjściowych. Testy wątrobowe należy wykonać przed rozpoczęciem terapii, po 2 i 4 tyg., a następnie co 4 tyg. aż do 24 tyg., natomiast później w okresie co 8 do 12 tyg. Częstsze monitorowanie czynności wątroby w trakcie przyjmowania produktu leczniczego i małych dawek rytonawiru (tj. przed rozpoczęciem terapii, co 2 tyg. przez 1-sze 3 m-ce leczenia, następnie raz w m-cu aż do 48. tyg. terapii i w końcu co 8 do 12 tyg.) powinno być zapewnione pacjentom ze zwiększeniem aktywności AspAT i AlAT, z łagodnym zaburzeniem czynności wątroby, przewlekłym zapaleniem wątroby typu B lub C i innymi chorobami wątroby. Pacjenci nie poddawani wcześniej leczeniu. W badaniu przeprowadzonym u pacjentów dorosłych nie poddawanych wcześniej terapii przeciwretrowirusowej, podawanie typranawiru w dawce 500 mg z rytonawirem w dawce 200 mg 2x/dobę tak jak w przypadku lopinawiru z rytonawirem, wiązało się z większą częstością występowania znaczącego zwiększenia aktywności aminotransferaz (3° i 4°) bez żadnych korzyści, jeżeli chodzi o skuteczność (tendencja w kierunku zmniejszonej skuteczności). Badanie to zostało przerwane przed planowanym terminem po 60 tyg. Z tego względu nie należy stosować typranawiru z rytonawirem u nieleczonych uprzednio pacjentów. Ponieważ nerkowy klirens typranawiru nie ma istotnego znaczenia, nie oczekuje się podwyższonego stężenia tego leku u pacjentów z zaburzeniem czynności nerek. Istnieją doniesienia o zwiększonym krwawieniu, włącznie z samoistnymi krwiakami skóry i krwawieniem do stawów u pacjentów z hemofilią typu A i B, leczonych inhibitorami proteaz. U niektórych pacjentów podawano dodatkowo czynnik VIII. W ponad połowie opisywanych przypadków leczenie inhibitorami proteaz było kontynuowane lub przywrócone, jeżeli zostało wcześniej zaprzestane. Było to związane z leczeniem, ale dokładny mechanizm nie został poznany. W związku z tym pacjentów z hemofilią należy poinformować o możliwości wystąpienia zwiększonego krwawienia. Wśród pacjentów biorących udział w badaniu i otrzymujących produkt leczniczy z rytonawirem występowało podwyższone ryzyko krwawienia. W ciągu 24 tyg. badania względne ryzyko wystąpienia krwawienia wynosiło 1,98 (95% CI= 1,03 3,80). Po 48 tyg. względne ryzyko zmniejszyło się do 1,27 (95% CI=0,76; 2,12). Nie istnieje uniwersalny wzorzec incydentów krwawień. Brak różnic w parametrach koagulogramu pomiędzy grupami włączonymi do badania. Znaczenie tego wyniku jest nadal monitorowane. Odnotowano przypadki krwawień wewnątrzczaszkowych zakończonych i nie zakończonych zgonem u pacjentów przyjmujących produkt leczniczy. Część pacjentów u których wystąpiło krwawienie wewnątrzczaszkowe było dodatkowo obciążonych innymi chorobami lub przyjmowało jednocześnie inne produkty lecznicze, które mogły spowodować lub przyczynić się do wystąpienia niniejszego powikłania. Jednakże w niektórych przypadkach nie wykluczono bezpośredniego wpływu produktu leczniczego. Nie odnotowano typowych nieprawidłowości hematologicznych i w parametrach koagulogramu wśród pacjentów, również tych u których później wystąpiło krwawienie wewnątrzczaszkowe. Z tego też powodu nie zaleca się rutynowego oznaczania koagulogramu pacjentom przyjmującym produkt leczniczy. Podwyższone ryzyko krwawień wewnątrzczaszkowych było obserwowane u pacjentów z zaawansowanym zakażeniem HIV/AIDS na tym samym poziomie jak u pacjentów leczonych typranawirem w badaniach klinicznych. W badaniach in vitro zaobserwowano, że typranawir hamuje agregację płytek na poziomach zbliżonych do ekspozycji, jakiej są poddawani pacjenci otrzymujący leczenie produktem z rytonawirem. U szczurów jednoczesne podawanie wraz z wit. E zwiększyło nasilenie krwawień po typranawirze. Należy zachować szczególną ostrożność podczas jednoczesnego stosowania produktu leczniczego podawanego z małą dawką rytonawiru u pacjentów z podwyższonym ryzykiem krwawień z powodu urazów, zabiegów chirurgicznych lub innych schorzeń medycznych, a także u pacjentów przyjmujących produkty lecznicze zwiększające ryzyko krwawienia, takie jak leki przeciwpłytkowe i antykoagulanty, oraz u osób przyjmujących preparaty z wit. E. Na podstawie limitów ekspozycji, dostępnych z obserwacji w badaniach klinicznych, zaleca się podczas jednoczesnego stosowania u dorosłych pacjentów nie przekraczać dawki 1200 jm. wit. E na dobę. Podczas leczenia przeciwretrowirusowego może zwiększyć się mc. oraz stężenie lipidów i glukozy we krwi. Takie zmiany mogą być częściowo związane z opanowaniem choroby i stylem życia. W odniesieniu do lipidów, w niektórych przypadkach istnieją dowody, że zmiany te wynikają z leczenia, podczas gdy w odniesieniu do zwiększenia mc. nie ma przekonujących dowodów na powiązanie z konkretnym leczeniem. W badaniach klinicznych zaobserwowano wyższe stężenie lipidów we krwi po podaniu typranawiru/ rytonawiru niż po zastosowaniu innych podobnych środków (inhibitorów proteazy). W monitorowaniu stężenia lipidów i glukozy we krwi należy kierować się ustalonymi wytycznymi dotyczącymi leczenia zakażenia HIV. Zaburzenia gospodarki tłuszczowej należy leczyć w klinicznie właściwy sposób. U pacjentów zakażonych HIV z ciężkim niedoborem odporności, w czasie rozpoczynania skojarzonego leczenia przeciwretrowirusowego (ang. CART) może wystąpić reakcja zapalna na niewywołujące objawów lub śladowe patogeny oportunistyczne, powodująca wystąpienie ciężkich objawów klinicznych lub nasilenie objawów. Typowo, reakcje takie zaobserwowano w czasie 1-szych tyg. lub m-cy od wprowadzenia terapii przeciwretrowirusowej (CART). Przykładami takich sytuacji mogą być: zapalenie siatkówki wywołane cytomegalowirusem, uogólnione i/lub miejscowe infekcje mykobakteryjne i zapalenie płuc wywołane przez pneumocystis. Wszystkie objawy stanu zapalnego powinny być zdiagnozowane i odpowiednio leczone. Ponadto, w badaniach klinicznych z zastosowaniem produktu leczniczego, podawanego razem z małą dawką rytonawiru, zaobserwowano reaktywację wirusów herpes simplex i herpes zoster. Zaobserwowano także przypadki występowania chorób autoimmunologicznych (takich jak choroba Gravesa Basedowa) w przebiegu reaktywacji immunologicznej, jednak czas do ich wystąpienia jest zmienny i zdarzenia te mogą wystąpić wiele m-cy po rozpoczęciu leczenia. U osób otrzymujących produkt leczniczy, podawany razem z małą dawką rytonawiru, opisano występowanie wysypek stopnia łagodnego do umiarkowanego, w tym występowanie pokrzywki, wysypki grudkowo-plamkowej i uczulenia na światło. Po 48 tyg. w badaniach fazy III zaobserwowano wystąpienie różnych typów wysypki u 15,5% mężczyzn i 20,5% kobiet stosujących produkt leczniczych razem z małą dawką rytonawiru. Ponadto, w 1 z badań dotyczącym interakcji leków, w którym zdrowym kobietom ochotniczkom podano pojedynczą dawkę etynyloestradiolu, a następnie produkt leczniczy razem z małą dawką rytonawiru, wysypkę stwierdzono u 33% kobiet. Wysypkę występującą razem z bólem lub sztywnością stawów, skurczem mięśni gardła lub uogólnionym świądem opisywano zarówno u mężczyzn jak i u kobiet, którym podawano produkt leczniczy razem z małą dawką rytonawiru. W badaniu klinicznym z udziałem dzieci częstość występowania wysypki (wszystkie stopnie nasilenia, wszystkie przyczynowości) w ciągu 48 tyg. leczenia była wyższa niż u pacjentów dorosłych. Mimo iż uważa się, że etiologia tego schorzenia jest wieloczynnikowa (związana ze stosowaniem kortykosteroidów, spożywaniem alkoholu, ciężką immunosupresją, podwyższonym wskaźnikiem mc.), odnotowano przypadki martwicy kości, zwłaszcza u pacjentów z zaawansowaną chorobą spowodowaną przez HIV i/lub poddanych długotrwałemu, skojarzonemu leczeniu przeciwretrowirusowemu (ang. CART). Należy poradzić pacjentom, by zwrócili się do lekarza, jeśli odczuwają bóle w stawach, sztywność stawów lub trudności w poruszaniu się. Profil interakcji typranawiru, podawanego razem z małą dawką rytonawiru, jest złożony. Przedstawiono opis mechanizmów i potencjalnych mechanizmów składających się na profil interakcji typranawiru. Abakawir i zydowudyna. Jednoczesne stosowanie produktu leczniczego, podawanego razem z małą dawką rytonawiru, z zydowudyną lub abakawirem powoduje istotne zmniejszenie stężenia w osoczu tych nukleozydowych inhibitorów odwrotnej transkryptazy (ang. NRT). Dlatego nie zaleca się jednoczesnego stosowania zydowudyny lub abakawiru z produktem leczniczym, podawanym razem z małą dawką rytonawiru, chyba że brak jest innych dostępnych NRTI odpowiednich do leczenia danego pacjenta. Inhibitory proteazy. Skojarzone stosowanie produktu leczniczego, podawanego razem z małą dawką rytonawiru, z inhibitorami proteazy, takimi jak amprenawir, lopinawir lub sakwinawir (każdego w połączeniu z małą dawką rytonawiru) w podwójnie wzmocnionym schemacie dawkowania, powoduje znaczące zmniejszenie stężenia w osoczu tych inhibitorów proteazy. Stosując produkt leczniczy, podawany z małą dawką rytonawiru w połączeniu z atazanawirem zaobserwowano znaczące zmniejszenie stężenia w osoczu atazanawiru i widoczne zwiększenie stężenia typranawiru i rytonawiru. Brak jest obecnie danych na temat interakcji typranawiru, podawanego razem z małą dawką rytonawiru, z inhibitorami proteazy innymi niż te wymienione powyżej. Dlatego nie zaleca się jednoczesnego stosowania typranawiru, podawanego razem z małą dawką rytonawiru, z inhibitorami proteazy. Doustne środki antykoncepcyjne i estrogeny. W związku z obniżaniem poziomów metabolitów estradiolu, nie zaleca się równoczesnego podawania produktu leczniczego razem z małą dawką rytonawiru. W przypadku stosowania antykoncepcji opartej na estrogenach w połączeniu z produktem leczniczym razem z małą dawką rytonawiru, powinny być stosowane dodatkowe lub alternatywne środki antykoncepcyjne. Należy obserwować, czy u pacjentek stosujących estrogeny w ramach hormonalnej terapii zastępczej nie występują objawy niedoboru estrogenów. U kobiet przyjmujących estrogeny istnieje zwiększone ryzyko wystąpienia niegroźnej wysypki. Leki przeciwdrgawkowe. Należy zachować ostrożność podczas podawania karbamazepiny, fenobarbitalu i fenytoiny. Produkt leczniczy może być mniej skuteczny ze względu na zmniejszone stężenie typranawiru w osoczu u pacjentów przyjmujących te leki jednocześnie. Halofantryna, lumefantryna. Ze względu na ich profil metaboliczny i nieodłączne ryzyko występowania torsades de pointes, nie zaleca się stosowania halofantryny i lumefantryny razem z produktem leczniczym podawanym razem z małą dawką rytonawiru. Disulfiram, metronidazol. Kaps. miękkie produktu leczniczego zawierają w swoim składzie alkohol (7% etanolu, tj. 100 mg w kaps. lub do 200 mg w dawce), co może wywołać reakcję disulfiramową, w przypadku przyjmowania produktu leczniczego z disulfiramem lub z innymi lekami mogącymi wywołać ten typ reakcji (np. metronidazol). Flutykazon. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania typranawiru, podawanego razem z małą dawką rytonawiru, z flutykazonem lub z innymi glukokortykosteroidami, które metabolizowane są przez CYP3A4, chyba że potencjalne korzyści leczenia przeważają nad ryzykiem ogólnoustrojowego wpływu działania kortykosteroidów, włączając zespół Cushinga i hamowanie czynności nadnerczy. Atorwastatyna. Typranawir, podawany razem z małą dawką rytonawiru, powoduje zwiększenie stężenia w osoczu atorwastatyny. Nie zaleca się stosowania takiego połączenia. Pod uwagę należy wziąć inne inhibitory reduktazy HMG-CoA, takie jak prawastatyna, fluwastatyna czy rozuwastatyna. Jeśli jednak podczas leczenia danego pacjenta niezbędne jest podanie atorwastatyny, stosowanie leku należy rozpocząć od najniższej dawki i konieczne jest ścisłe monitorowanie. Omeprazol i inne inhibitory pompy protonowej. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania produktu leczniczego, podawanego z małą dawką rytonawiru, z omeprazolem, esomeprazolem lub innymi inhibitorami pompy protonowej. Kolchicyna. U pacjentów z prawidłową czynnością nerek i wątroby przyjmujących jednocześnie produkt leczniczy zaleca się zmniejszenie dawki kolchicyny lub przerwanie leczenia kolchicyną. Salmeterol. Nie zaleca się jednoczesnego podawania salmeterolu i produktu leczniczego w skojarzeniu z małą dawką rytonawiru. Bosentan. Ze względu na znaczną hepatotoksyczność bosentanu i ryzyko zwiększenia toksyczności wątrobowej związane z przyjmowaniem produktu leczniczego w skojarzeniu z małą dawką rytonawiru, taka kombinacja nie jest zalecana. Ostrzeżenia dotyczące określonych substancji pomocniczych. Ponieważ produkt leczniczy zawiera niewielką ilość sorbitolu, u pacjentów u których stwierdzono dziedziczną nietolerancją fruktozy nie należy stosować produktu leczniczego. Produkt leczniczego zawiera rycynooleinian makrogolglicerolu, który może powodować niestrawność i biegunkę. Ten produkt leczniczy zawiera 7% objętościowych etanolu (alkoholu), tj. nawet do 400 mg/dawkę dobową, co stanowi równoważnik 8 ml piwa lub prawie 4 ml wina. Szkodliwy dla osób z alkoholizmem. Należy to brać pod uwagę w przypadku kobiet w ciąży lub karmiących piersią, dzieci oraz grup wysokiego ryzyka, takich jak np. pacjenci z niewydolnością wątroby lub padaczką.Interakcje:
Profil interakcji produktu leczniczego, podawanego razem z małą dawką rytonawiru, jest złożony i konieczna jest szczególna ostrożność, zwłaszcza podczas stosowania z innymi lekami przeciwretrowirusowymi. Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych. Profil metaboliczny typranawiru. Typranawir jest substratem, induktorem i inhibitorem cytochromu P450 CYP3A. Podczas podawania typranawiru w zalecanej dawce z rytonawirem występuje efekt hamujący na P450 CYP3A. Terapia produktem podawanym razem z małą dawką rytonawiru i innymi lekami metabolizowanymi głównie przez CYP3A, może powodować zmiany stężenia typranawiru w osoczu krwi lub zmiany stężenia innych leków, co może mieć wpływ na działanie terapeutyczne lub wystąpienie działań niepożądanych. Przeprowadzono badanie typu „koktajl” (w którym jednocześnie podawano kilka substratów enzymów CYP) u 16 zdrowych ochotników, którzy otrzymywali 500 mg typranawiru i 200 mg rytonawiru 2x/dobę przez 10 dni, w celu określenia efektu netto na czynność enzymów wątrobowych: CYP1A2 (kofeina), 2C9 (warfaryna), 2D6 (dekstrometorfan) oraz jelitowo-wątrobowych: CYP3A4 (midazolam) oraz P-glikoproteina (P-gp) (digoksyna). W stanie stacjonarnym występowała znacząca indukcja CYP1A2 oraz niewielka indukcja CYP2C9. Obserwowano silne hamowanie CYP2D6 oraz wątrobową i jelitową aktywność CYP3A4. Aktywność P-gp jest silnie hamowana po podaniu 1-szej dawki, ale w stanie stacjonarnym obserwowano niewielką indukcję. Praktyczne zalecenia wynikające z tego badania zostały przedstawione poniżej. Badania przeprowadzone w ludzkich mikrosomach wątrobowych wykazały, że typranawir jest inhibitorem CYP 1A2, CYP 2C9, CYP 2C19 i CYP 2D6. Rytonawir jest również inhibitorem CYP 2D6, dlatego jego potencjalnym efektem netto działania z typranawirem jest hamowanie aktywności CYP 2D6. Wspólny skutek działania in vivo typranawiru z rytonawirem na CYP 1A2, CYP 2C9 i CYP 2C19, obserwowany we wstępnym badaniu, wskazuje na potencjał typranawiru z rytonawirem do indukowania CYP1A2 oraz, w mniejszym stopniu, CYP2C9 oraz Pgp po kilku dniach leczenia. Brak danych wykazujących czy typranawir hamuje, czy pobudza transferazy glukuronozylowe. Badania in vitro wykazują, że typranawir jest substratem, a także słabym inhibitorem P-gp. Trudno jest przewidzieć, jaki będzie efekt netto działania produktu leczniczego podawanego razem z małą dawką rytonawiru na biodostępność po podaniu doustnym i stężenie w osoczu leków, które są podwójnymi substratami CYP3A i P-gp. Efekt netto działania będzie się różnił w zależności od powinowactwa jednocześnie podawanych substancji do CYP3A i P-gp oraz od stopnia nasilenia efektu 1-szego przejścia w jelitach lub wypływu z komórki. Jednoczesne podawanie produktu leczniczego i leków, które indukują CYP3A i/lub P-gp może spowodować zmniejszenie stężenia typranawiru i zredukować jego działanie terapeutyczne. Skojarzone podawanie produktu leczniczego i leków, które hamują P-gp może spowodować zwiększenie stężenia typranawiru w osoczu. Znane i teoretycznie możliwe interakcje z wybranymi lekami przeciwretrowirusowymi i lekami innymi niż przeciwretrowirusowe. Szczegóły dotyczące interakcji, patrz ChPL.Ciąża i laktacja:
Typranawir wchodzi w niekorzystne interakcje z doustnymi środkami antykoncepcyjnymi. W związku z tym podczas leczenia powinna być stosowana inna, skuteczna i bezpieczna metoda antykoncepcji. Nie ma wystarczających danych dotyczących stosowania u kobiet w ciąży typranawiru, podawanego razem z małą dawką rytonawiru. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję. Nie jest znane potencjalne ryzyko u ludzi. Typranawir należy stosować w okresie ciąży tylko wtedy, gdy spodziewane korzyści są wyraźnie większe niż potencjalne zagrożenia dla płodu. Zgodnie z zaleceniami, kobiety zakażone HIV w żadnym wypadku nie powinny karmić dzieci piersią, aby uniknąć przeniesienia zakażenia HIV. Matki leczone produktem leczniczym powinny przerwać karmienie piersią. Brak jest danych klinicznych dotyczących płodności przy stosowaniu typranawiru. W badaniach przedklinicznych z zastosowaniem typranawiru nie wykazano niekorzystnego wpływu na płodność.Działania niepożądane:
Do najczęściej występujących działań niepożądanych produktu leczniczego należały dolegliwości żołądkowo-jelitowe, takie jak biegunka i nudności, jak również hiperlipidemia. Do najcięższych działań niepożądanych należały upośledzenie czynności wątroby oraz toksyczność wątroby. Krwotok wewnątrzczaszkowy obserwowano wyłącznie po wprowadzeniu produktu na rynek. Stosowanie produktu, podawanego razem z małą dawką rytonawiru, jest związane ze znacznym wpływem toksycznym na wątrobę. W badaniach III fazy RESIST stwierdzono znacznie wyższą częstość występowania zwiększonych aktywności aminotransferaz w grupie otrzymującej typranawir, podawany razem z małą dawką rytonawiru, w porównaniu z grupą otrzymującą lek porównawczy. Dlatego konieczna jest ścisła kontrola pacjentów otrzymujących produkt leczniczy, podawany razem z małą dawką rytonawiru. Obecnie niewiele jest danych dotyczących stosowania produktu leczniczego podawanego razem z małą dawką rytonawiru, u pacjentów z jednoczesnym zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu B lub C. Dlatego też należy zachować ostrożność podczas podawania produktu leczniczego pacjentom z jednoczesnym zapaleniem wątroby typu B lub C. W tej grupie pacjentów produkt leczniczy może być stosowany tylko wówczas, gdy potencjalne korzyści przeważają nad ewentualnym ryzykiem oraz przy wzmożonej kontroli klinicznej i laboratoryjnej. Podsumowanie działań niepożądanych związanych z produktem leczniczym na podstawie badań klinicznych i z doświadczeń po wprowadzeniu produktu na rynek. Zaburzenia krwi i układu chłonnego: (niezbyt często) neutropenia, niedokrwistość, małopłytkowość. Zaburzenia układu immunologicznego: (niezbyt często) nadwrażliwość. Zaburzenia metabolizmu i odżywiania: (często) hipertriglicerydemia, hiperlipidemia; (niezbyt często) brak łaknienia, zmniejszony apetyt, spadek mc., zwiększona aktywność amylaz we krwi, hipercholesterolemia, cukrzyca, hiperglikemia; (rzadko) odwodnienie. Zaburzenia psychiczne: (niezbyt często) bezsenność, zaburzenia snu. Zaburzenia układu nerwowego: (często) ból głowy; (niezbyt często) zawroty głowy, neuropatie obwodowe, senność; (rzadko) krwawienie wewnątrzczaszkowe. Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia: (niezbyt często) duszność. Zaburzenia żołądka i jelit: (bardzo często) biegunka, nudności; (często) wymioty, gazy, ból brzucha, wzdęcia brzucha, niestrawność; (niezbyt często) refluks żołądkowo-przełykowy, zapalenie trzustki; (rzadko) zwiększenie aktywności lipaz. Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: (niezbyt często) wzrost aktywności enzymów AlAT, AspAT, cytolityczne zapalenie wątroby, nieprawidłowe wyniki testów czynności wątroby (AlAT, AspAT), toksyczne zapalenie wątroby; (rzadko) niewydolność wątroby (w tym prowadząca do zgonu), zapalenie wątroby, stłuszczenie wątroby, hiperbilirubinemia. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: (często) wysypka; (niezbyt często) świąd, osutka. Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej: (niezbyt często) ból mięśni, skurcze mięśniowe. Zaburzenia nerek i dróg moczowych: (niezbyt często) niewydolność nerek. Zaburzenia ogólne i odczyny w miejscu podania: (często) zmęczenie; (niezbyt często) gorączka, objawy grypopodobne, rozbicie. Szczegóły dotyczące działań niepożądanych, patrz ChPL. Zwiększona częstość występowania klinicznych cech bezpieczeństwa (toksyczny wpływ na wątrobę, zaburzenia lipidowe, występowanie krwawień, wysypka) została zaobserwowana w grupie pacjentów leczonych typranawirem, podawanym razem z małą dawką rytonawiru, w porównaniu z grupą pacjentów otrzymujących lek porównawczy w badaniach RESIST, lub zaobserwowano ją podczas stosowania typranawiru, podawanego razem z małą dawką rytonawiru. Kliniczne znaczenie tych obserwacji nie zostało jeszcze w pełni zbadane. Po 48-tyg. obserwacji częstość występowania nieprawidłowości 3° lub 4° dotyczących aktywności AlAT i/lub AspAT była wyższa u pacjentów otrzymujących typranawir, podawany razem z rytonawirem, w porównaniu z grupą pacjentów otrzymujących lek porównawczy (10% i 3,4%, odpowiednio). Analiza wielowymiarowa wykazała, że początkowe aktywności AlAT lub AspAT powyżej 1° w skali DAIDS i jednoczesne zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu B lub C stanowiły czynniki ryzyka przyczyniające się do zwiększenia aktywności enzymów wątrobowych. U większości pacjentów można było kontynuować leczenie typranawirem, podawanym razem z małą dawką rytonawiru. Podczas leczenia przeciwretrowirusowego może zwiększyć się mc. oraz stężenie lipidów i glukozy we krwi. Zwiększenie stężeń triglicerydów do 3° lub 4° występowało częściej w grupie pacjentów otrzymujących typranawir, podawany razem z małą dawką rytonawiru, w porównaniu z układem kontrolnym. Po 48 tyg. wskaźniki te wynosiły 25,2 % w grupie pacjentów otrzymujących typranawir podawany razem z rytonawirem i 15,6 % w grupie otrzymującej lek porównawczy. Podwyższone ryzyko krwawień wewnątrzczaszkowych było obserwowane u pacjentów z zaawansowanym zakażeniem HIV/AIDS na tym samym poziomie jak u pacjentów leczonych produktem w badaniach klinicznych. Badanie u kobiet interakcji pomiędzy typranawirem, podawanym razem z małą dawką rytonawiru, a etynyloestradiolem i noretyndronem, wykazało wysoką częstość występowania lekkich wysypek. W badaniach RESIST ryzyko wystąpienia wysypki było podobne pomiędzy grupą otrzymującą typranawir razem z rytonawirem, oraz lek porównawczy (odpowiednio 16,3% i 12,5%). W trakcie badań klinicznych nad typranawirem nie opisano przypadków zespołu Stevens-Johnsona czy martwicy toksyczno-rozpływnej naskórka. Częstość występowania istotnych zmian wyników badań laboratoryjnych (3° lub 4°) opisano u co najmniej 2% pacjentów w grupie otrzymującej typranawir razem z rytonawirem w badaniach klinicznych III fazy (RESIST-1 i RESIST-2) po 48-tyg. zwiększona była aktywność AspAT (6,1%), zwiększona aktywność AlAT (9,7%), zwiększona aktywność amylazy (6,0%), zwiększone stężenie cholesterolu (4,2%), zwiększone stężenie triglicerydów (24,9%), a zmniejszona liczba krwinek białych (5,7%). Zanotowano również przypadki zwiększenia aktywności kinazy kreatynowej (CPK), bólów mięśniowych, zapalenia mięśni i rzadko rabdomiolizy, szczególnie w skojarzeniu z nukleozydowymi inhibitorami odwrotnej transkryptazy. U pacjentów zakażonych wirusem HIV, z ciężkim niedoborem odporności w momencie rozpoczęcia skojarzonej terapii przeciwretrowirusowej (CART), może pojawić się reakcja zapalna na bezobjawowe infekcje oportunistyczne Zaobserwowano także przypadki występowania chorób autoimmunologicznych (takich jak choroba Gravesa Basedowa), jednak czas do ich wystąpienia jest zmienny i zdarzenia te mogą wystąpić wiele m-cy po rozpoczęciu leczenia. W badaniach RESIST zaobserwowano reaktywację infekcji wirusami Herpes simplex i Herpes zoster. Przypadki martwicy kości odnotowano głównie u pacjentów z ogólnie znanymi czynnikami ryzyka, zaawansowaną chorobą spowodowaną przez HIV lub poddanych długotrwałemu, skojarzonemu leczeniu przeciwretrowirusowemu (ang. CART). Częstość występowania tych przypadków jest nieznana. W otwartym badaniu klinicznym nad optymalną dawką typranawiru z rytonawirem 28 dzieci w wieku 12 lat lub starszych otrzymywało kapsułki produktu leczniczego. Zwykle działania niepożądane leku były podobne do obserwowanych u dorosłych, z wyjątkiem wymiotów, wysypki, gorączki, które zgłaszano częściej u dzieci niż u dorosłych. Najczęściej zgłaszane umiarkowane lub ciężkie działania niepożądane w analizie po 48 tyg. szczegóły, patrz ChPL.Przedawkowanie:
Istnieje bardzo niewiele danych dotyczących przedawkowania typranawiru u ludzi. Nieznane są żadne konkretne objawy przedmiotowe ani podmiotowe przedawkowania. Generalnie przedawkowanie może spowodować częstsze występowanie i większe nasilenie działań niepożądanych. Nie jest znane antidotum na przedawkowanie typranawiru. Postępowanie w przypadku przedawkowania typranawiru polegać powinno na ogólnym leczeniu podtrzymującym, włącznie z kontrolowaniem czynności życiowych i obserwowaniu stanu klinicznego pacjenta. Jeśli wskazane, można usunąć nie wchłonięty typranawir poprzez wywołanie wymiotów lub płukanie żołądka. Również podanie aktywowanego węgla może być pomocne w usunięciu nie wchłoniętej substancji. Ponieważ typranawir silnie wiąże się z białkami, dializoterapia nie jest skuteczna w usunięciu tego leku w sposób znaczący.Działanie:
Ludzki wirus upośledzenia odporności (HIV-1) koduje proteazę aspartylową, która jest niezbędna do podziałów i dojrzewania proteinowych prekursorów cząstek wirusa. Typranawir jest niepeptydowym inhibitorem proteazy HIV-1 i powoduje zahamowanie replikacji wirusa poprzez niedopuszczanie do dojrzewania cząstek wirusa.Skład:
1 kaps. miękka zawiera 250 mg typranawiru.
