Exebir®, 30 szt., Ezetimibe, tabl.
Rx
100%X zł
Wskazania:
Hipercholesterolemia pierwotna. Lek stosowany w skojarzeniu z inhibitorem reduktazy HMG-CoA (statyną) wskazany jest wraz z dietą w leczeniu wspomagającym u pacjentów z pierwotną hipercholesterolemią (heterozygotyczną rodzinną i nierodzinną), u których stosowanie samej statyny okazało się niewystarczająco skuteczne. Lek stosowany w monoterapii wskazany jest wraz z dietą w leczeniu wspomagającym u pacjentów z pierwotną hipercholesterolemią (heterozygotyczną rodzinną i nierodzinną), u których stosowanie statyny jest niewskazane lub którzy nie tolerują statyn. Zapobieganie wystąpieniu incydentów sercowo-naczyniowych. Lek podawany dodatkowo u pacjentów wcześniej leczonych statyną lub włączany do leczenia jednocześnie ze statyną jest wskazany do stosowania, w celu zmniejszenia ryzyka wystąpienia incydentów sercowo-naczyniowych u pacjentów z chorobą wieńcową (ang. CHD, Coronary Heart Disease) i ostrym zespołem wieńcowym w wywiadzie (ang. ACS, Acute Coronary Syndrome). Homozygotyczna hipercholesterolemia rodzinna (HoFH). Lek stosowany w skojarzeniu ze statyną wskazany jest wraz z dietą w leczeniu wspomagającym u pacjentów z homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną. U pacjentów można również stosować inne uzupełniające metody leczenia (np. aferezę LDL).Dawkowanie:
Pacjent powinien stosować odpowiednią dietę obniżającą stężenie lipidów we krwi i powinien ją kontynuować podczas stosowania produktu leczniczego. Produkt przyjmuje się doustnie. Zalecana dawka to 1 tabl./dobę. Produkt leczniczy można przyjmować o dowolnej porze dnia, z posiłkiem lub bez. Jeśli produkt leczniczy stosowany jest w skojarzeniu ze statyną, należy stosować wskazaną dawkę początkową statyny lub kontynuować stosowanie ustalonej już większej dawki danej statyny. Należy zapoznać się z zaleceniami dotyczącymi dawkowania danej statyny. Stosowanie u pacjentów z chorobą wieńcową i ostrym zespołem wieńcowym w wywiadzie. Udowodniono korzystny wpływ produktu leczniczego stosowanego ze statyną o udokumentowanych korzyściach sercowo-naczyniowych na dodatkową redukcję incydentów sercowo-naczyniowych u pacjentów z chorobą wieńcową i ostrym zespołem wieńcowym w wywiadzie. Jednoczesne stosowanie z lekami wiążącymi kwasy żółciowe. Produkt leczniczy należy przyjmować co najmniej 2 h przed lub 4 h po przyjęciu leku wiążącego kwasy żółciowe. Osoby w podeszłym wieku. U pacjentów w podeszłym wieku modyfikacja dawki nie jest konieczna. Leczenie należy rozpoczynać pod nadzorem lekarza specjalisty. Dzieci i młodzież. Dzieci i młodzież w wieku 6 lat i powyżej: nie ustalono skuteczności i bezpieczeństwa stosowania ezetymibu u dzieci i młodzieży w wieku 6-17 lat. Jeśli produkt leczniczy jest stosowany w skojarzeniu ze statyną, dawkowanie statyny u dzieci należy omówić z lekarzem. Dzieci w wieku poniżej 6 lat: bezpieczeństwo i skuteczność ezetymibu u dzieci w wieku poniżej 6 lat nie zostały ustalone. Nie ma dostępnych danych. U pacjentów z łagodną niewydolnością wątroby (5-6 punktów wg skali Child-Pugh) nie jest wymagane dostosowanie dawki leku. Zaburzenia czynności wątroby. U pacjentów z umiarkowaną niewydolnością wątroby (7-9 punktów wg skali Child-Pugh) lub ciężką niewydolnością wątroby (>9 punktów wg Child-Pugh) nie zaleca się stosowania produktu leczniczego. Zaburzenia czynności nerek. U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek nie ma konieczności dostosowania dawki leku.Przeciwwskazania:
Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą. Jeśli ezetymib jest stosowany w połączeniu ze statyną, należy zapoznać się z ChPL dla danego produktu leczniczego. Leczenie ezetymibem w skojarzeniu ze statyną jest przeciwwskazane w okresie ciąży i karmienia piersią. Ezetymib w połączeniu ze statyną jest przeciwwskazany u pacjentów z czynną chorobą wątroby lub z niewyjaśnionym, utrzymującym się zwiększeniem aktywności aminotransferaz w surowicy krwi.Ostrzeżenia specjalne / Środki ostrożności:
Jeśli ezetymib jest stosowany w połączeniu ze statyną, należy zapoznać się z ChPL dla danego produktu leczniczego. W kontrolowanych badaniach klinicznych u pacjentów przyjmujących ezetymib w skojarzeniu ze statyną obserwowano zwiększenie aktywności aminotransferaz (co najmniej 3 razy przekraczające górną granicę normy [GGN]). Jeśli ezetymib stosowany jest w skojarzeniu ze statyną, należy na początku leczenia przeprowadzić badania czynności wątroby w sposób zgodny z zaleceniami dotyczącymi stosowania statyny. W badaniu IMPROVE-IT (ang. IMProved Reduction of Outcomes: Vytorin Efficacy International Trial) 18144 pacjentów z chorobą wieńcową i ostrym zespołem wieńcowym w wywiadzie przydzielano w sposób losowy do grupy otrzymującej ezetymib z symwastatyną w dawce 10 mg + 40 mg/dobę (n=9067) lub symwastatynę w dawce 40 mg/dobę (n=9077). Podczas okresu obserwacji, którego mediana wynosiła 6 lat, częstość występowania kolejnych wzrostów poziomu transaminaz (≥3x GGN) w grupie otrzymującej ezetymib z symwastatyną oraz w grupie otrzymującej symwastatynę wynosiła odpowiednio 2,5% i 2,3%. W kontrolowanym badaniu klinicznym, w którym ponad 9 tys. pacjentów z przewlekłą chorobą nerek przydzielono losowo do grupy otrzymującej ezetymib 10 mg w połączeniu z symwastatyną 20 mg/dobę (n = 4650) lub placebo (n = 4620), (mediana okresu obserwacji 4,9 lat), częstość występowania zwiększenia aktywności aminotransferaz (>3 x GGN) wynosiła 0,7% dla ezetymibu w połączeniu z symwastatyną i 0,6% w grupie placebo. Po wprowadzeniu ezetymibu do obrotu zgłaszano przypadki wystąpienia miopatii i rabdomiolizy. Większość pacjentów, u których doszło do wystąpienia rabdomiolizy przyjmowało statynę w skojarzeniu z ezetymibem. Jednakże bardzo rzadko zgłaszano występowanie rabdomiolizy w przypadku monoterapii ezetymibem oraz w przypadku jednoczesnego stosowania ezetymibu z innymi produktami leczniczymi, których związek ze zwiększeniem ryzyka rabdomiolizy jest znany. Jeśli miopatia jest podejrzewana na podstawie objawów mięśniowych lub zostanie potwierdzona zwiększeniem aktywności kinazy kreatynowej (CK) przekraczającym 10 razy górną granicę normy, należy niezwłocznie zaprzestać stosowania ezetymibu, statyny i każdego stosowanego jednocześnie produktu leczniczego z opisanej wyżej grupy. Wszyscy pacjenci rozpoczynający leczenie ezetymibem powinni być poinformowani o ryzyku wystąpienia miopatii i o konieczności natychmiastowego zgłaszania wszelkich niewyjaśnionych bólów mięśni, ich tkliwości lub osłabienia. W badaniu IMPROVE-IT 18144 pacjentów z chorobą wieńcową i ostrym zespołem wieńcowym w wywiadzie przydzielano w sposób losowy do grupy otrzymującej ezetymib z symwastatyną w dawce 10 mg + 40 mg/dobę (n=9067) lub symwastatynę w dawce 40 mg/dobę (n=9077). Podczas okresu obserwacji, którego mediana wynosiła 6 lat, częstość występowania miopatii w grupie otrzymującej ezetymib z symwastatyną oraz w grupie przyjmującej symwastatynę wynosiła odpowiednio 0,2% i 0,1%. Miopatię zdefiniowano jako niewyjaśnione osłabienie mięśni lub ból ze zwiększoną aktywnością kinazy kreatynowej (CK) w surowicy wynoszącej ≥10x GGN lub dwa kolejne epizody zwiększenia aktywności CK wynoszące ≥5 i <10x GGN. Częstość występowania rabdomiolizy w grupie otrzymującej ezetymib z symwastatyną oraz w grupie otrzymującej symwastatynę wynosiła odpowiednio 0,1% i 0,2%. Rabdomiolizę zdefiniowano jako niewyjaśnione osłabienie mięśni lub ból ze zwiększoną aktywnością CK w surowicy wynoszącej ≥10x GGN i objawami uszkodzenia nerek, dwa kolejne epizody zwiększenia aktywności CK wynoszącej ≥5 i <10x GGN z objawami uszkodzenia nerek lub CK ≥1000 j.m./l bez objawów uszkodzenia nerek. W badaniu klinicznym, w którym ponad 9 tys. pacjentów z przewlekłą chorobą nerek przydzielono losowo do grupy otrzymującej ezetymib 10 mg w połączeniu z symwastatyną 20 mg/dobę (n = 4650) lub placebo (n = 4620) (mediana okresu obserwacji 4,9 roku), częstość występowania miopatii/rabdomiolizy wynosiła 0,2% dla ezetymibu w połączeniu z symwastatyną i 0,1% w grupie placebo. Ze względu na nieznane skutki zwiększonej ekspozycji na ezetymib u pacjentów z umiarkowaną lub ciężką niewydolnością wątroby, ezetymib nie jest zalecany u tych chorych. Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania ezetymibu u pacjentów w wieku 6-10 lat z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną lub nierodzinną oceniano w 12-tyg. kontrolowanym badaniu klinicznym. Działanie ezetymibu w okresie leczenia powyżej 12 tyg. nie było badane w tej grupie wiekowej. Ezetymibu nie badano u pacjentów w wieku poniżej 6 lat. Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania ezetymibu stosowanego w skojarzeniu z symwastatyną u pacjentów w wieku 10-17 lat z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną oceniano w kontrolowanym badaniu klinicznym z udziałem dorastających chłopców (faza II lub powyżej w skali Tannera) oraz dziewcząt, u których pierwsza miesiączka wystąpiła co najmniej 1 rok wcześniej. W tym ograniczonym badaniu z grupą kontrolną nie stwierdzono wykrywalnego wpływu na wzrost lub dojrzewanie płciowe u dorastających chłopców lub dziewcząt, ani na długość cyklu miesiączkowego u dziewcząt. Nie przeprowadzono jednak badań dotyczących wpływu stosowania ezetymibu przez okres powyżej 33 tyg. na wzrost i proces dojrzewania płciowego.Nie przeprowadzono oceny bezpieczeństwa i skuteczności stosowania ezetymibu w skojarzeniu z symwastatyną w dawkach przekraczających 40 mg/dobę u dzieci i młodzieży w wieku 10-17 lat. Nie przeprowadzono oceny bezpieczeństwa i skuteczności stosowania ezetymibu w skojarzeniu z symwastatyną u dzieci w wieku poniżej 10 lat. Nie przeprowadzono badań dotyczących długotrwałej skuteczności stosowania ezetymibu u pacjentów w wieku poniżej 17 lat pod względem zmniejszenia zachorowalności i śmiertelności w wieku dojrzałym. Nie ustalono bezpieczeństwa i skuteczności stosowania ezetymibu w skojarzeniu z fibratami. Jeśli u pacjentów przyjmujących ezetymib i fenofibrat podejrzewa się wystąpienie kamicy żółciowej, wskazane są badania pęcherzyka żółciowego, a leczenie należy przerwać. Należy zachować ostrożność na początku stosowania ezetymibu u pacjentów przyjmujących
cyklosporynę. Należy monitorować stężenia cyklosporyny u pacjentów przyjmujących ezetymib. W przypadku stosowania ezetymibu jednocześnie z warfaryną, inną substancją przeciwzakrzepową z grupy pochodnych kumaryny lub fluindionem, należy odpowiednio monitorować wartości INR (międzynarodowy wskaźnik znormalizowany). Lek nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy typu Lapp lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy. Nie prowadzono badań dotyczących wpływu leku na zdolność do prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Podczas prowadzenia pojazdów lub obsługiwania urządzeń mechanicznych należy jednak wziąć pod uwagę, że zgłaszano występowanie zawrotów głowy.Interakcje:
W badaniach przedklinicznych wykazano, że ezetymib nie indukuje enzymów cytochromu P450 uczestniczących w metabolizmie leków. Nie obserwowano znaczących interakcji farmakokinetycznych między ezetymibem a lekami, o których wiadomo, że są metabolizowane przez cytochromy P450 1A2, 2D6, 2C8, 2C9 i 3A4 lub przez N-acetylotransferazę. W badaniach dotyczących interakcji klinicznych stwierdzono, że ezetymib nie ma wpływu na farmakokinetykę dapsonu, dekstrometorfanu, digoksyny, doustnych środków antykoncepcyjnych (zawierających etynyloestradiol lub lewonorgestrel), glipizydu, tolbutamidu lub midazolamu, podczas jednoczesnego stosowania tych leków. Cymetydyna podawana jednocześnie z ezetymibem nie miała wpływu na jego biodostępność. Jednoczesne przyjmowanie leków zobojętniających zmniejsza szybkość wchłaniania ezetymibu, ale nie ma wpływu na jego biodostępność. Zmniejszenie szybkości wchłaniania nie jest uważane za klinicznie istotne. Jednoczesne podawanie kolestyraminy zmniejszało średnią wartość pola pod krzywą (AUC) ezetymibu całkowitego (ezetymib + glukuronian ezetymibu) o około 55%. Efekt zwiększonej redukcji stężenia cholesterolu LDL po dodaniu ezetymibu do leczenia kolestyraminą może ulec osłabieniu w wyniku tej interakcji. Lekarz powinien wziąć pod uwagę możliwe ryzyko wystąpienia kamicy żółciowej i choroby pęcherzyka żółciowego u pacjentów przyjmujących fenofibrat i ezetymib. Jeśli u pacjentów przyjmujących ezetymib i fenofibrat podejrzewa się wystąpienie kamicy żółciowej, wskazane są badania pęcherzyka żółciowego, a leczenie to należy przerwać. Podczas jednoczesnego przyjmowania fenofibratu lub gemfibrozylu następuje niewielkie zwiększenie całkowitego stężenia ezetymibu (odpowiednio o 1,5 i 1,7 razy). Nie prowadzono badań dotyczących jednoczesnego stosowania ezetymibu w skojarzeniu z innymi fibratami. Fibraty mogą zwiększać wydalanie cholesterolu do żółci, prowadząc do kamicy żółciowej. W badaniu na zwierzętach, ezetymib czasem zwiększał stężenie cholesterolu w żółci zawartej w pęcherzyku żółciowym, ale nie u wszystkich gatunków. Nie można wykluczyć ryzyka powstawania kamieni żółciowych związanego z leczeniem ezetymibem. Nie stwierdzono znamiennych interakcji farmakokinetycznych podczas jednoczesnego stosowania ezetymibu z atorwastatyną, symwastatyną, prawastatyną, lowastatyną,
fluwastatyną lub rozuwastatyną. W badaniu z udziałem 8 pacjentów po przeszczepieniu nerki (klirens kreatyniny >50 ml/min.), którzy przyjmowali stałą dawkę cyklosporyny, po podaniu pojedynczej dawki 10 mg ezetymibu stwierdzono 3,4-krotne (zakres 2,3-7,9 razy) zwiększenie średniej wartości AUC całkowitego ezetymibu w porównaniu z grupą kontrolną osób zdrowych otrzymujących ezetymib w monoterapii z innego badania (n = 17). W innym badaniu u pacjenta po przeszczepieniu nerki, u którego rozwinęła się ciężka niewydolność nerek i który przyjmował cyklosporynę i wiele innych leków, wykazano 12-krotne zwiększenie ekspozycji na całkowity ezetymib w porównaniu z grupą kontrolną otrzymującą ezetymib w monoterapii. W badaniu skrzyżowanym złożonym z dwóch okresów, w którym uczestniczyło 12 zdrowych ochotników, stosowanie 20 mg ezetymibu/dobę przez 8 dni z podaniem pojedynczej dawki cyklosporyny 100 mg w 7. dniu badania spowodowało średnie zwiększenie AUC cyklosporyny o 15 % (zakres od 10 % zmniejszenia do 51 % zwiększenia) w porównaniu z podaniem wyłącznie pojedynczej dawki cyklosporyny wynoszącej 100 mg. Nie przeprowadzono kontrolowanego badania dotyczącego wpływu jednoczesnego stosowania ezetymibu na narażenie na cyklosporynę u pacjentów po przeszczepieniu nerki. Należy zachować ostrożność rozpoczynając leczenie ezetymibem w trakcie stosowania cyklosporyny. Należy monitorować stężenie cyklosporyny u pacjentów przyjmujących jednocześnie ezetymib i cyklosporynę. Jednoczesne stosowanie ezetymibu (10 mg raz/dobę) nie miało znaczącego wpływu na biodostępność warfaryny i czas protrombinowy w badaniu przeprowadzonym z udziałem 12 zdrowych dorosłych mężczyzn. Jednakże istnieją doniesienia z okresu po wprowadzeniu do obrotu dotyczące zwiększenia wartości INR u pacjentów stosujących warfarynę lub fluindion, u których włączono leczenie ezetymibem. W przypadku stosowania ezetymibu jednocześnie z warfaryną, inną substancją przeciwzakrzepową z grupy pochodnych kumaryny lub fluindionem, należy odpowiednio monitorować wartości INR. Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych.Ciąża i laktacja:
Stosowanie ezetymibu w połączeniu ze statyną jest przeciwwskazane w okresie ciąży i karmienia piersią. Należy zapoznać się z ChPL dotyczącą określonej statyny. Ezetymib może być stosowany u kobiet w ciąży jedynie wówczas, gdy jest to bezwzględnie konieczne. Nie ma danych klinicznych na temat stosowania ezetymibu podczas ciąży. Badania na zwierzętach dotyczące stosowania ezetymibu w monoterapii nie wykazały żadnego bezpośredniego lub pośredniego szkodliwego wpływu na przebieg ciąży, rozwój zarodka i płodu, przebieg porodu lub rozwój pourodzeniowy. Ezetymib nie powinien być stosowany w okresie karmienia piersią. Badania na szczurach wykazały, że ezetymib jest wydzielany do mleka tych zwierząt. Nie wiadomo, czy ezetymib przenika do mleka kobiet. Nie ma danych z badań klinicznych dotyczących wpływu ezetymibu na płodność u ludzi. Ezetymib nie miał wpływu na płodność samców i samic szczurów.Działania niepożądane:
W badaniach klinicznych trwających do 112 tyg., 2396 pacjentom podawano ezetymib w dawce 10 mg/dobę w monoterapii, 11308 pacjentom w skojarzeniu ze statyną, a 185 pacjentom w skojarzeniu z fenofibratem. Działania niepożądane były zwykle łagodne i przemijające. Ogólna częstość występowania działań niepożądanych była podobna dla ezetymibu i placebo. Podobnie, częstość odstawienia leku z powodu działań niepożądanych była porównywalna w grupie stosującej ezetymib i placebo. Ezetymib w monoterapii lub w skojarzeniu ze statyną. Poniżej przedstawiono działania niepożądane obserwowane u pacjentów leczonych ezetymibem (n = 2396), które pojawiły się z większą częstością niż u pacjentów przyjmujących placebo (n = 1159) lub u pacjentów leczonych ezetymibem w skojarzeniu ze statyną (n = 11308), które pojawiły się z większą częstością niż u pacjentów przyjmujących jedynie statynę (n = 9361). Działania niepożądane zgłaszane po wprowadzeniu leku do obrotu pochodzą z doniesień obejmujących stosowanie ezetymibu w monoterapii lub w skojarzeniu ze statyną. Badania diagnostyczne: (niezbyt często) zwiększenie aktywności aminotransferaz AlAT i/lub AspAT, zwiększenie aktywności CPK we krwi, zwiększenie aktywności gammaglutamylotransferazy, nieprawidłowe wyniki testów czynności wątroby. Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia: (niezbyt często) kaszel. Zaburzenia żołądka i jelit: (często) ból brzucha, biegunka, wzdęcia; (niezbyt często) niestrawność, choroba refluksowa przełyku, nudności. Zaburzenia mięśniowoszkieletowe i tkanki łącznej: (niezbyt często) bóle stawów, skurcze mięśni, bóle szyi. Zaburzenia metabolizmu i odżywiania: (niezbyt często) zmniejszenie apetytu. Zaburzenia naczyniowe: (niezbyt często) uderzenia gorąca, nadciśnienie tętnicze. Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: (często) zmęczenie; (niezbyt często) ból w klatce piersiowej, ból. Dodatkowe działania niepożądane ezetymibu w skojarzeniu ze statyną. Badania diagnostyczne: (często) zwiększenie aktywności aminotransferaz A1AT i/lub AspAT. Zaburzenia układu nerwowego: (często) bóle głowy; (niezbyt często) parestezje. Zaburzenia żołądka i jelit: (niezbyt często) suchość w jamie ustnej, zapalenie błony śluzowej żołądka. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: (niezbyt często) świąd, wysypka, pokrzywka. Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej: (często) bóle mięśni; (niezbyt często) bóle pleców, osłabienie mięśni, bóle kończyn. Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: (niezbyt często) osłabienie, obrzęki obwodowe. Doświadczenia po wprowadzeniu do obrotu (ze statyną lub bez). Zaburzenia krwi i układu chłonnego: (nieznana) małopłytkowość. Zaburzenia układu nerwowego: (nieznana) parestezje, zawroty głowy. Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia: (nieznana) duszność. Zaburzenia żołądka i jelit: (nieznana) zapalenie trzustki, zaparcia. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: (nieznana) rumień wielopostaciowy. Zaburzenia mięśniowoszkieletowe i tkanki łącznej: (nieznana) bóle mięśni, miopatia/rabdomioliza. Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: (nieznana) astenia. Zaburzenia układu immunologicznego: (nieznana) nadwrażliwość, w tym wysypka, pokrzywka, anafilaksja i obrzęk naczynioruchowy. Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: (nieznana) zapalenie wątroby, kamica żółciowa, zapalenie pęcherzyka żółciowego. Zaburzenia psychiczne: (nieznana) depresja. Stosowanie ezetymibu w skojarzeniu z fenofibratem. Zaburzenia żołądka i jelit: bóle brzucha (często). W wieloośrodkowym, kontrolowanym placebo badaniu klinicznym z podwójnie ślepą próbą uczestniczyli pacjenci z mieszaną hiperlipidemią: 625 pacjentów leczonych było przez okres do 12 tyg., a 576 pacjentów przez 1 rok. W tym badaniu 172 pacjentów przyjmujących ezetymib i fenofibrat ukończyło 12-tyg. leczenie, a 230 pacjentów przyjmujących ezetymib i fenofibrat (w tym 109 przyjmujących ezetymib w monoterapii przez pierwszych 12 tyg.) ukończyło leczenie trwające 1 rok. Celem badania nie było porównanie leczonych grup pacjentów pod względem występowania rzadkich działań niepożądanych. Wskaźnik występowania (przedział ufności 95 %) klinicznie znamiennego (<3 x GGN, stale) zwiększenia aktywności aminotransferaz w surowicy wynosił odpowiednio: 4,5 % (1,9; 8,8) dla fenofibratu stosowanego w monoterapii i 2,7 % (1,2; 5,4) dla ezetymibu podawanego w skojarzeniu z fenofibratem (wskaźnik skorygowany względem ekspozycji na leczenie). Odpowiednie wskaźniki częstości cholecystektomii wynosiły: 0,6 % (0,0; 3,1) dla fenofibratu stosowanego w monoterapii oraz 1,7% (0,6; 4,0) dla ezetymibu podawanego w skojarzeniu z fenofibratem. W badaniu z udziałem dzieci (w wieku 6-10 lat) z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną lub nierodzinną (n = 138), zwiększenie aktywności AlAT i/lub AspAT (≥3 x GGN, stale) obserwowano u 1,1% (1 pacjent) pacjentów leczonych ezetymibem w porównaniu z 0% w grupie placebo. Nie stwierdzono zwiększenia aktywności CPK (≥10 x GGN). Nie zgłaszano przypadków miopatii. W oddzielnym badaniu z udziałem dzieci i młodzieży (w wieku 10-17 lat) z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną (n = 248), u 3% pacjentów (4 pacjentów) leczonych ezetymibem w skojarzeniu z symwastatyną obserwowano zwiększenie aktywności A1AT i/lub AspAT (≥3 x GGN, stale) w porównaniu z 2% osób (2 pacjentów) z grupy stosującej symwastatynę w monoterapii; podwyższenie stężenia CPK (≥10 x GGN) stwierdzono odpowiednio u 2% (2 pacjentów) i 0% uczestników badania. Nie zgłaszano przypadków miopatii. Badania te nie były odpowiednie do oceny porównawczej rzadko występujących działań niepożądanych na lek. W badaniu IMPROVE-IT z udziałem 18144 pacjentów leczonych ezetymibem z symwastatyną w dawce 10 mg + 40 mg (n=9067, przy czym u 6% pacjentów dawkę ezetymibu i symwastatyny zwiększono do 10 mg + 80 mg) lub symwastatyną w dawce 40 mg (n=9077, przy czym u 27% pacjentów dawkę symwastatyny zwiększono do 80 mg) w okresie obserwacji, którego mediana wynosiła 6 lat, obserwowano zbliżone profile bezpieczeństwa. Wskaźnik przerwania leczenia z powodu działań niepożądanych wynosił 10,6% u pacjentów leczonych ezetymibem z symwastatyną oraz 10,1% u pacjentów leczonych symwastatyną. Częstość występowania miopatii w grupie otrzymującej ezetymib z symwastatyną oraz w grupie otrzymującej symwastatynę wynosiła odpowiednio 0,2% i 0,1%. Miopatię zdefiniowano, jako niewyjaśnione osłabienie mięśni lub ból ze zwiększoną aktywnością CK w surowicy wynoszącą ≥10x GGN lub dwa kolejne epizody zwiększenia aktywności CK wynoszące ≥5 i <10x GGN. Częstość występowania rabdomiolizy w grupie otrzymującej ezetymib z symwastatyną oraz w grupie otrzymującej symwastatynę wynosiła odpowiednio 0,1% i 0,2%. Rabdomiolizę zdefiniowano jako niewyjaśnione osłabienie mięśni lub ból ze zwiększoną aktywnością CK w surowicy wynoszącą ≥10x GGN i objawami uszkodzenia nerek, dwa kolejne epizody zwiększenia aktywności CK wynoszącej ≥5 i <10x GGN z objawami uszkodzenia nerek lub CK ≥10000 j.m./l bez objawów uszkodzenia nerek. Częstość występowania kolejnych wzrostów poziomu transaminaz (≥3x GGN) w grupie otrzymującej ezetymib z symwastatyną oraz w grupie otrzymującej symwastatynę wynosiła odpowiednio 2,5% i 2,3%. Działania niepożądane ze strony pęcherzyka żółciowego zgłoszono u 3,1% pacjentów z grupy otrzymującej ezetymib z symwastatyną oraz u 3,5% pacjentów z grupy leczonej symwastatyną. Częstość hospitalizacji z powodu cholecystektomii w obu leczonych grupach wynosiła 1,5%. Nowotwór (zdefiniowany jako dowolny nowy nowotwór) zdiagnozowano podczas badania u odpowiednio 9,4% i 9,5% pacjentów. W badaniu SHARP (ang. the Study of Heart and Renal Protection) z udziałem ponad 9 tys. pacjentów otrzymujących produkt złożony zawierający ezetymib 10 mg i symwastatynę 20 mg (n = 4 650) lub placebo (n = 4620), profile bezpieczeństwa były porównywalne podczas okresu obserwacji wynoszącego 4,9 lat (mediana). W tym badaniu rejestrowano tylko poważne zdarzenia niepożądane oraz przerwanie leczenia z powodu jakichkolwiek działań niepożądanych. Częstość przerwania leczenia z powodu zdarzeń niepożądanych była porównywalna (10,4% u pacjentów leczonych ezetymibem w połączeniu z symwastatyną, 9,8% u pacjentów otrzymujących placebo). Częstość występowania miopatii/rabdomiolizy wynosiła 0,2% u pacjentów leczonych ezetymibem w połączeniu z symwastatyną i 0,1% u pacjentów otrzymujących placebo. Zwiększenie aktywności aminotransferaz (>3 x GGN) wystąpiło u 0,7% pacjentów leczonych ezetymibem w połączeniu z symwastatyną w porównaniu do 0,6% pacjentów otrzymujących placebo. W badaniu tym nie stwierdzono statystycznie istotnego zwiększenia częstości występowania wstępnie określonych zdarzeń niepożądanych, w tym raka (9,4% dla ezetymibu w połączeniu z symwastatyną, 9,5% w grupie placebo), zapalenia wątroby, cholecystektomii, powikłań kamicy żółciowej lub zapalenia trzustki. W kontrolowanych badaniach z użyciem monoterapii, częstość występowania klinicznie znamiennego zwiększenia aktywności aminotransferaz w surowicy (AlAT i/lub AspAT ≥3 x GGN) była podobna w grupie przyjmującej ezetymib (0,5%) oraz placebo (0,3%). W badaniach z użyciem leczenia skojarzonego, częstość występowania zwiększonej aktywności aminotransferaz w surowicy wynosiła 1,3 % w grupie pacjentów przyjmujących ezetymib w skojarzeniu ze statyną oraz 0,4 % w grupie pacjentów przyjmujących wyłącznie statynę. Zwiększenie aktywności enzymów było na ogół bezobjawowe, nie miało związku z zastojem żółci, a aktywność aminotransferaz powracała do wartości wyjściowych po zaprzestaniu przyjmowania leków lub podczas dalszego leczenia. W badaniach klinicznych zgłaszano zwiększenie aktywności CK przekraczające 10 razy górną granicę normy u 4 spośród 1 647 (0,2 %) pacjentów stosujących ezetymib w monoterapii w porównaniu do 1 spośród 786 (0,1%) pacjentów przyjmujących placebo oraz 1 spośród 917 (0,1%) pacjentów stosujących jednocześnie ezetymib i statynę w porównaniu do 4 spośród 929 (0,4%) pacjentów stosujących statynę w monoterapii. Nie stwierdzono większej liczby przypadków miopatii lub rabdomiolizy związanych ze stosowaniem ezetymibu w porównaniu z odpowiednią grupą kontrolną (placebo lub statyna w monoterapii).Przedawkowanie:
Ezetymib był dobrze tolerowany w badaniach klinicznych, w których ezetymib w dawce 50 mg/dobę podawano 15 zdrowym ochotnikom przez 14 dni, a dawkę 40 mg/dobę podawano 18 pacjentom z hipercholesterolemią pierwotną przez okres 56 dni. W badaniach na zwierzętach nie obserwowano działania toksycznego po podaniu pojedynczej dawki doustnej ezetymibu 5000 mg/kg u szczurów i myszy oraz 3000 mg/kg u psów. Istnieją doniesienia o kilku przypadkach przedawkowania ezetymibu. Większość tych przypadków nie miało związku z występowaniem działań niepożądanych. Zgłaszane działania niepożądane nie były poważne. W przypadku wystąpienia przedawkowania należy zastosować leczenie objawowe i wspomagające.Działanie:
Ezetymib należy do nowej grupy leków obniżających stężenie lipidów, które wybiórczo hamują wchłanianie cholesterolu i pokrewnych steroli roślinnych w jelitach. Ezetymib działa po podaniu doustnym, a jego mechanizm działania różni się od mechanizmów innych grup leków obniżających stężenie cholesterolu (np. statyn, żywic wiążących kwasy żółciowe, pochodnych kwasu fibrynowego i stanoli pochodzenia roślinnego). Celem działania ezetymibu na poziomie molekularnym jest nośnik steroli, białko Niemann-Pick Cl-Like 1 (NPC1L1), które odgrywa rolę w wychwytywaniu cholesterolu i fitosteroli w jelicie. Ezetymib wiąże się z rąbkiem szczoteczkowym jelita cienkiego i hamuje wchłanianie cholesterolu. Powoduje to zmniejszenie ilości cholesterolu transportowanego do wątroby. Statyny zmniejszają syntezę cholesterolu w wątrobie. Różne mechanizmy działania tych leków umożliwiają uzupełniające się działanie obniżające stężenie cholesterolu. Podczas trwającego 2 tyg. badania z udziałem 18 pacjentów z hipercholesterolemią, ezetymib hamował wchłanianie cholesterolu w jelitach o 54 % w porównaniu z placebo.Skład:
1 tabl. zawiera 10 mg ezetymibu.
