Fludarabin-Ebewe, 1 fiol. 2 ml, Fludarabine phosphate, inf./inj. [konc. do przyg. roztw.]
Rx
100%457,92 zł
Wskazania:
Produkt wskazany jest w leczeniu przewlekłej białaczki limfocytowej B-komórkowej u pacjentów z dostateczną czynnością szpiku kostnego. Leczenie pierwszego rzutu produktem należy stosować tylko u pacjentów z zaawansowaną chorobą, stadium III/IV choroby wg skali Rai (stadium C wg skali Binet), bądź stadium I/II wg skali Rai (stadium A/B wg skali Binet), w przypadku gdy widoczne są objawy choroby lub objawy wskazujące na postęp choroby.Dawkowanie:
Preparat powinien być stosowany pod nadzorem wykwalifikowanego lekarza onkologa, mającego doświadczenie w prowadzeniu leczenia przeciwnowotworowego. Preparat należy stosować wyłącznie dożylnie. Nie odnotowano przypadków wystąpienia ciężkich miejscowych działań niepożądanych po okołożylnym podaniu produktu. Należy jednak unikać niezamierzonego okołożylnego podania preparatu. Dorośli. Zalecana dawka dobowa preparatu to 25 mg/m2 pc., podawana dożylnie przez 5 kolejnych dni (=1 cykl) w odstępie co 28 dni. Odpowiednią dawkę produktu (dobraną na podstawie pc. pacjenta) należy pobrać do strzykawki. W przypadku dożylnego podania dawki uderzeniowej (bolus), należy tę dawkę rozcieńczyć w 10 ml roztworu chlorku sodu 9 mg/ml (0,9%). W przypadku infuzji, odpowiednią dawkę produktu należy rozcieńczyć w 100 mi roztworu chlorku sodu 9 mg/ml (0,9%) i podawać we wlewie dożylnym przez ok. 30 min. Optymalny czas trwania leczenia nie został dokładnie ustalony. Czas trwania leczenia uzależniony jest od skuteczności zastosowanego leczenia oraz od stopnia tolerancji produktu leczniczego. Zalecane jest stosowanie preparatu do czasu uzyskania odpowiedzi na leczenie (zwykle po 6 cyklach stosowania), następnie podawanie produktu należy przerwać. Brak danych dotyczących stosowania preparatu u pacjentów z zaburzoną czynnością wątroby. W tej grupie pacjentów produkt należy stosować ze szczególną ostrożnością i tylko wtedy gdy spodziewane korzyści przewyższają potencjalne ryzyko. Ponadto pacjenci powinni znajdować się pod stałą obserwacją, a w przypadku wystąpienia objawów toksyczności należy zmodyfikować dawkę bądź przerwać leczenie preparatem. Istnieje korelacja pomiędzy całkowitym klirensem głównego metabolitu 2F-ara-A w osoczu a klirensem kreatyniny, co wskazuje na ważną rolę jaką odgrywają nerki w eliminacji fludarabiny. U pacjentów ze zmniejszoną czynnością nerek obserwowano zwiększone narażenie na główny metabolit w ustroju (AUC 2F-ara-A). Istnieje ograniczona liczba danych klinicznych dotycząca stosowania preparatu u pacjentów z zaburzoną czynnością nerek (klirens kreatyniny <70 ml/min). Z tego względu, u pacjentów z podejrzeniem zaburzenia czynności nerek bądź u pacjentów >70 lat, należy oznaczać całkowity klirens kreatyniny. Jeżeli klirens kreatyniny wynosi 30-70 ml/min, należy zmniejszyć dawkę produktu nawet o 50% oraz kontrolować parametry hematologiczne w celu oceny toksyczności produktu. Preparat jest przeciwwskazany w przypadku, gdy klirens kreatyniny wynosi <30 ml/min. Preparat nie jest zalecany do stosowania u dzieci i młodzieży ze względu na brak danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania i/lub skuteczności. Dane dotyczące stosowania fosforanu fludarabiny u pacjentów w podeszłym wieku (>75 lat) są ograniczone. Należy zachować ostrożność w przypadku stosowania preparatu u osób w podeszłym wieku.Przeciwwskazania:
Nadwrażliwość na substancję czynną lub którąkolwiek z substancji pomocniczych. Zaburzenia czynności nerek z klirensem kreatyniny <30 ml/min. Niewyrównana niedokrwistość hemolityczna. Ciąża i karmienie piersią.Ostrzeżenia specjalne / Środki ostrożności:
U pacjentów leczonych fludarabiną opisywano ciężkie zahamowanie szpiku kostnego, zwłaszcza niedokrwistość, małopłytkowość i neutropenię. W badaniu fazy I u pacjentów z guzem litym średni czas do osiągnięcia nadiru wynosił 13 dni (zakres 3-25 dni) dla granulocytów i 16 dni (zakres 2-32 dni) dla płytek krwi. U większości pacjentów wyjściowe parametry hematologiczne były zmniejszone z powodu choroby lub wcześniejszej terapii mielosupresyjnej. Może być widoczna kumulacyjna mielosupresja. Ponieważ mielosupresja indukowana chemioterapią jest często odwracalna, podawanie fosforanu fludarabiny wymaga uważnego monitorowania hematologicznego. Fosforan fludarabiny jest silnym środkiem przeciwnowotworowym o potencjalnie znaczących toksycznych działaniach niepożądanych. Należy obserwować, czy u leczonych pacjentów nie występują objawy toksyczności hematologicznej lub niehematologicznej. Zaleca się okresową kontrolę morfologii krwi obwodowej, w celu wykrycia rozwoju niedokrwistości, neutropenii i małopłytkowości. U dorosłych pacjentów obserwowano kilka przypadków ciężkiej trójliniowej hipoplazji szpiku kostnego lub aplazji, skutkującej pancytopenią, niekiedy zakończone zgonem. Czas trwania klinicznie istotnej cytopenii w udokumentowanych przypadkach wynosił ok. 2 m-cy do ok. roku. Te epizody występowały zarówno u pacjentów wcześniej leczonych jak i nieleczonych. Należy zachować ostrożność podczas stosowania fosforanu fludarabiny, jeśli rozważa się wykonanie biopsji szpiku kostnego. Niezależnie od zaburzeń autoimmunologicznych w wywiadzie i od wyników testu Coombsa, u pacjentów w trakcie lub po zakończeniu leczenia fludarabiną obserwowano zagrażające życiu lub czasem śmiertelne zjawiska autoimmunologiczne. U większości pacjentów z niedokrwistością hemolityczną po ponownym podaniu fludarabiny występował nawrót procesu hemolitycznego. Należy obserwować, czy u pacjentów leczonych fludarabiną nie występuje hemoliza. W przypadku hemolizy zaleca się przerwanie leczenia fludarabiną. Najczęściej stosowanym leczeniem w przypadku autoimmunologicznej niedokrwistości hemolitycznej jest przetoczenie krwi (naświetlonej, patrz powyżej) oraz podanie preparatów kory nadnerczy. Nie jest znany wpływ przewlekłego podawania fludarabiny na OUN. Niemniej jednak, w niektórych badaniach z względnie długim czasem leczenia, pacjenci dobrze tolerowali zalecaną dawkę nawet do 26 kursów leczenia. Pacjentów należy uważnie obserwować pod kątem wystąpienia objawów neurologicznych. W badaniach określających zakres dawkowania, podczas których podawano duże dawki fludarabiny drogą dożylną pacjentom z ostrą białaczką, dochodziło do ciężkich zaburzeń neurologicznych, w tym do ślepoty, śpiączki i zgonów. Objawy występowały w ciągu 21-60 dni od ostatniej dawki. Tak ciężka toksyczność OUN występowała u 36% pacjentów leczonych dawkami ok. 4-krotnie większymi (96 mg/m2 p.c./dobę przez 5-7 dni) niż zalecane. U pacjentów leczonych dawkami mieszczącymi się w zakresie dawkowania zalecanego w CLL ciężka toksyczność OUN (śpiączka, drgawki i pobudzenie) występowała rzadko lub niezbyt często (splątanie). W badaniach po wprowadzeniu fludarabiny do obrotu odnotowano występowanie neurotoksyczności wcześniej bądź później niż w badaniach klinicznych. U pacjentów z dużymi guzami opisano zespół lizy guza. Ponieważ fludarabina może indukować odpowiedź już w 1. tyg. leczenia, należy zastosować środki ostrożności u pacjentów obarczonych ryzykiem tego powikłania. Po podaniu nienaświetlanej krwi pacjentom leczonym fludarabiną obserwowano związaną z tym zabiegiem reakcję przeszczep przeciw gospodarzowi (reakcję przetoczonych immunokompetentnych limfocytów w stosunku do gospodarza). Często prowadziło to do śmierci chorego. Z tego względu, aby zminimalizować ryzyko reakcji przeszczep przeciw gospodarzowi związanej z przetoczeniem krwi, pacjenci wymagający przetoczenia krwi, którzy są lub byli leczeni fludarabiną, powinni otrzymywać tylko naświetlaną krew. U niektórych pacjentów podczas leczenia fludarabiną lub po jego zakończeniu obserwowano odwracalne pogorszenie lub zaostrzenie wcześniejszych nowotworowych zmian skórnych lub wystąpienie nowych zmian skórnych. U pacjentów w złym stanie zdrowia, fludarabinę należy stosować ostrożnie i po uważnym rozważeniu stosunku korzyści do ryzyka. Dotyczy to zwłaszcza pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności szpiku kostnego (małopłytkowość, niedokrwistość i/lub granulocytopenia), niedoborem odporności lub z występowaniem zakażeń oportunistycznych w wywiadzie. Całkowity klirens głównego metabolitu 2-F-ara-A wykazuje korelację z klirensem kreatyniny, wskazując na znaczenie nerkowej drogi eliminacji związku. U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek występuje zwiększona ekspozycja na lek (AUC 2F-ara-A). Dane kliniczne na temat pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny <70 ml/min) są ograniczone. U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek fludarabinę należy podawać z ostrożnością. U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny pomiędzy 30 a 70 ml/min) dawkę należy zmniejszyć o 50% i pacjenta należy uważnie obserwować. Leczenie fludarabiną jest przeciwwskazane u pacjentów z klirensem kreatyniny <30 ml/min. U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby fludarabinę należy stosować ostrożnie, ponieważ może wywoływać hepatotoksyczność. Fludarabinę należy podawać tylko wtedy, gdy spodziewane korzyści przeważają potencjalne ryzyko. Takich pacjentów należy uważnie monitorować, czy nie wystąpi nasilona toksyczność i odpowiednio modyfikować dawkę lub przerwać leczenie. Ponieważ dane dotyczące stosowania fludarabiny u osób chorych w podeszłym wieku (>75 lat) są ograniczone, należy zachować ostrożność podczas podawania fludarabiny tym pacjentom. U pacjentów ≥65 lat, przed rozpoczęciem leczenia należy zmierzyć klirens kreatyniny. Brak danych dotyczących stosowania produktu leczniczego u dzieci. Dlatego nie należy stosować fludarabiny u dzieci. Fludarabiny nie należy stosować u kobiet w ciąży, chyba że jest to bezwzględnie wskazane (np. w sytuacji zagrożenia życia, braku inne, bardziej bezpiecznej metody leczenia bez zmniejszenia skuteczności, braku możliwości uniknięcia leczenia). Fludarabina może uszkadzać płód. Lekarz przepisujący fludarabinę może rozważyć jej podanie tylko w sytuacji gdy potencjalne korzyści przeważają potencjalne ryzyko dla płodu. Kobiety powinny unikać zajścia w ciążę podczas leczenia fludarabiną. Kobiety w wieku rozrodczym należy poinformować o potencjalnym zagrożeniu dla płodu. Kobiety w wieku rozrodczym i mężczyźni aktywni seksualnie podczas leczenia (a także do 6 m-cy po jego zakończeniu) powinni stosować skuteczne metody antykoncepcji. Podczas leczenia fludarabiną i po jego zakończeniu należy unikać szczepionek zawierających żywe drobnoustroje. Należy unikać zamiany początkowego leczenia fludarabiną na chlorambucyl u pacjentów opornych na fludarabinę, ponieważ większość chorych opornych na fludarabinę wykazuje również oporność na chlorambucyl. 1 fiolka produktu zawiera <1 mmol sodu (23 mg)/ml, można więc uznać, że praktycznie go nie zawiera. Fludarabina może ograniczać zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn, ponieważ obserwowano reakcje takie jak na przykład: zmęczenie, osłabienie, zaburzenia widzenia, splątanie, pobudzenie i napady padaczkowe.Interakcje:
Podczas badań klinicznych, gdzie w leczeniu opornych postaci przewlekłej białaczki limfocytowej (CLL) stosowano fludarabinę w połączeniu z pentostatyną (deoksykoformycyną), stwierdzono nieakceptowalnie dużą częstość toksyczności płucnej zakończonej zgonem. W związku z tym nie zaleca się stosowania fludarabiny w skojarzeniu z pentostatyną. Dipirydamol i inne inhibitory wychwytu adenozyny mogą zmniejszać skuteczność terapeutyczną fludarabiny. Obserwacje kliniczne oraz badania in vitro wykazały, że podczas leczenia fludarabiną w skojarzeniu z cytarabiną zarówno maks. wewnątrzkomórkowe stężenie, jak również ekspozycja wewnątrzkomórkowa Ara-CTP (aktywnego metabolitu cytarabiny) zwiększają się w komórkach białaczkowych. Stężenie Ara-C w osoczu i szybkość eliminacji Ara-CTP nie były zmienione.Ciąża i laktacja:
Dane z badań na szczurach wykazały przenikanie fludarabiny i/lub metabolitów przez łożysko. Wyniki badań toksyczności dla płodu po podaniu dożylnym dawek terapeutycznych u szczurów i królików wskazują na możliwość śmierci płodu i możliwe działanie uszkadzające płód. Dane na temat stosowania fludarabiny u kobiet w pierwszym trymestrze ciąży są bardzo ograniczone. Nie należy stosować fosforanu fludarabiny podczas ciąży, chyba że jest to bezwzględnie konieczne (np. w sytuacji zagrożenia życia, braku innej, bezpieczniejszej metody leczenia bez zmniejszenia jego skuteczności, braku możliwości uniknięcia leczenia). Fludarabina może powodować uszkodzenia płodu. Lekarze przepisujący fludarabinę mogą rozważyć jej zastosowanie jedynie w przypadku, gdy potencjalne korzyści przeważają nad potencjalnym zagrożeniem dla płodu. Kobiety w wieku rozrodczym należy poinformować o potencjalnym ryzyku dla płodu. Zarówno kobiety w wieku rozrodczym, jak i mężczyźni aktywni seksualnie powinni stosować w trakcie leczenia, a także do 6 m-cy po jego zakończeniu, skuteczne metody antykoncepcji. Nie wiadomo, czy ten produkt leczniczy lub jego metabolity przenikają do mleka kobiecego. Niemniej jednak, istnieją dowody z badań nieklinicznych, że fludarabiny fosforan i/lub jego metabolity przenikają z krwi matki do mleka. Ze względu na możliwość wystąpienia ciężkich działań niepożądanych fludarabiny u karmionego dziecka, nie należy stosować fludarabiny u kobiet karmiących piersią. Brak danych u ludzi dotyczących wpływu fludarabiny na płodność. U zwierząt wykazano niekorzystne działanie fludarabiny na układ rozrodczy samców.Działania niepożądane:
W oparciu o doświadczenie ze stosowania fludarabiny, najczęściej występujące działania niepożądane obejmują depresję szpiku kostnego (neutropenia, małopłytkowość i niedokrwistość), zakażenia w tym zapalenie płuc, gorączkę, zmęczenie, osłabienie, nudności, wymioty i biegunkę. Do innych często zgłaszanych działań niepożądanych należą: dreszcze, obrzęki, złe samopoczucie, neuropatia obwodowa, zaburzenia widzenia, brak łaknienia, zapalenie błony śluzowej jamy ustnej i żołądka i wysypka skórna. U pacjentów leczonych fludarabiną występują ciężkie zakażenia oportunistyczne. Opisano zgony spowodowane ciężkimi działaniami niepożądanymi. Zakażenia i zarażenia pasożytnicze: (bardzo często) zakażenia/zakażenia oportunistyczne (w tym reaktywacja wirusa uśpionego, np. postępująca leukoencefalopatia wieloogniskowa, półpasiec, wirus Epstein-Barr), zapalenie płuc; (rzadko) zaburzenia limfoproliferacyjne (związane z EBV). Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy): (często) zespół mielodysplastyczny i ostra białaczka szpikowa (głównie związana z wcześniejszym, jednoczesnym lub późniejszym leczeniem środkami alkilującymi, inhibitorami topoizomerazy lub naświetlaniami). Zaburzenia krwi i układu chłonnego: (bardzo często) neutropenia, niedokrwistość, małopłytkowość; (często) zahamowanie czynności szpiku kostnego. Zaburzenia układu immunologicznego: (niezbyt często) zaburzenia autoimmunologiczne (w tym niedokrwistość autoimmunohemolityczna, zespół Evansa, zakrzepowa plamica małopłytkowa, nabyta hemofilia, pęcherzyca). Zaburzenia metabolizmu i odżywiania: (często) jadłowstręt; (niezbyt często) zespół lizy guza (w tym niewydolność nerek, kwasica metaboliczna, hiperkaliemia, hipokalcemia, hiperurykemia, krwiomocz, wydalanie kryształów moczanowych z moczem, hiperfosfatemia). Zaburzenia układu nerwowego: (często) neuropatia obwodowa; (niezbyt często) splątanie; (rzadko) śpiączka, napady drgawkowe, pobudzenie; (nieznana) wylew krwi do mózgu. Zaburzenia oka: (często) zaburzenia widzenia; (rzadko) ślepota, zapalenie nerwu wzrokowego, neuropatia nerwu wzrokowego. Zaburzenia serca: (rzadko) niewydolność serca, zaburzenia rytmu. Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia: (bardzo często) kaszel; (niezbyt często) toksyczność płucna (w tym zwłóknienie płuc, zapalenie płuc, duszność); (nieznana) wylew krwi do płuc. Zaburzenia żołądka i jelit: (bardzo często) wymioty, biegunka, nudności; (często) zapalenie błony śluzowej żołądka; (niezbyt często) krwawienia z przewodu pokarmowego, zmiany aktywności enzymów trzustki. Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: (niezbyt często) zmiany aktywności enzymów wątrobowych. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: (często) wysypka; (rzadko) rak skóry, martwica toksyczna naskórka (zespół Lyella), zespół Stevens-Johnsona. Zaburzenia nerek i dróg moczowych: (nieznana) krwotoczne zapalenie pęcherza moczowego. Zaburzenia ogólne i stany miejscu podania: (bardzo często) gorączka, zmęczenie, osłabienie; (często) obrzęk, zapalenie błon śluzowych, dreszcze, złe samopoczucie.Przedawkowanie:
Duże dawki fludarabiny są powiązane z nieodwracalną toksycznością ośrodkowego układu nerwowego, charakteryzującą się opóźnioną ślepotą, śpiączką i prowadzą do śmierci. Duże dawki mają też związek z ciężką małopłytkowością i neutropenią spowodowanymi zahamowaniem szpiku kostnego. Nie jest znane swoiste antidotum w razie przedawkowania fludarabiny. Postępowanie polega na przerwaniu podawania preparatu i zastosowaniu terapii podtrzymującej.Działanie:
Fludarabina zawiera fosforan fludarabiny, rozpuszczalny w wodzie fluorowany nukleotydowy analog preparatu przeciwwirusowego widarabiny, 9-β-D-arabinofuranosyladenina (ara-A), która jest stosunkowo oporna na dezaminację spowodowaną przez dezaminazę adenozynową. Fosforan fludarabiny ulega szybkiej defosforylacji do 2F-ara-A, który jest wychwytywany przez komórki, a następnie w ich wnętrzu fosforylowany przez kinazę deoksycytydynową do czynnego trifosforanu 2F-ara-ATP. Wykazano, że metabolit ten hamuje reduktazę rybonukleotydową, polimerazę α/δ i ε, primazę DNA i ligazę DNA, hamując w ten sposób syntezę DNA. Ponadto dochodzi do częściowego hamowania polimerazy II RNA, co pociąga za sobą zmniejszenie syntezy białka.Skład:
Fiolka do iniekcji o pojemności 2 ml zawiera 50 mg fludarabiny fosforanu.
