Fludarabine Accord, 1 fiol. 2 ml, Fludarabine phosphate, inj./inf. [konc. do przyg. roztw.]
Rx
100%X zł
Wskazania: Leczenie przewlekłej białaczki limfocytowej B-komórkowej (ang. CLL,) u dorosłych pacjentów z wystarczającą rezerwą szpikową. Leczenie fludarabiną jako leczenie pierwszego wyboru należy podejmować tylko u dorosłych pacjentów z zaawansowaną chorobą w III/IV stopniu wg klasyfikacji Rai (C wg klasyfikacji Bineta) lub I/II stopniu wg klasyfikacji Rai (A/B wg klasyfikacji Bineta), jeśli u pacjenta występują objawy choroby lub cechy progresji choroby.Dawkowanie: Zalecana dawka u dorosłych wynosi 25 mg fludarabiny fosforanu /m2 pc., podawane dożylnie 1x/dobę przez 5 kolejnych dni w odstępach co 28 dni. Wymaganą dawkę (wyliczoną na podstawie pc. pacjenta) nabiera się do strzykawki i rozcieńcza do jednorazowego wstrzyknięcia dożylnego (bolus) w 10 ml 0,9% roztw. chlorku sodu. Zamiennie, wymaganą dawkę można rozcieńczyć w 100 ml 0,9% roztw. chlorku sodu i podać w inf. przez około 30 minut. Nie ustalono jednoznacznie optymalnego czasu leczenia. Czas leczenia zależy od powodzenia terapii i tolerancji leczenia. U pacjentów z przewlekłą białaczką limfocytową zaleca się podawanie fludarabiny aż do osiągnięcia maks. odpowiedzi na leczenie (całkowita lub częściowa remisja choroby, zwykle 6 cykli), a następnie lek należy odstawić. Dawki należy dostosować u pacjentów z osłabioną czynnością nerek. Jeżeli ClCr wynosi 30-70 ml/min, dawkę należy zmniejszyć do 50% i dokładnie monitorować parametry hematologiczne w celu oceny toksyczności. Leczenie fludarabiną jest przeciwwskazane w przypadkach, gdy ClCr wynosi <30 ml/min. Nie ma dostępnych danych dotyczących stosowania fludarabiny u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. W tej grupie pacjentów fludarabinę należy stosować ostrożnie i podawać jeśli przewidywane korzyści przeważają jakiekolwiek potencjalne ryzyko. Nie zaleca się stosowania fludarabiny u dzieci i młodzieży poniżej 18 lat z uwagi na brak danych dotyczących skuteczności i bezpieczeństwa stosowania. Ponieważ dane dotyczące stosowania fludarabiny u pacjentów w podeszłym wieku (>75 lat) są ograniczone, należy zachować ostrożność podczas podawania fludarabiny w tej grupie pacjentów. U pacjentów powyżej 65 lat należy oznaczyć ClCr.Uwagi: Fludarabinę należy podawać pod nadzorem wykwalifikowanego lekarza doświadczonego w prowadzeniu terapii przeciwnowotworowej. Produkt leczniczy należy podawać wyłącznie dożylnie.Przeciwwskazania: Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą. Ciężkie zaburzenia czynności nerek (ClCr <30 ml/min). Niewyrównana niedokrwistość hemolityczna. Karmienie piersią.Ostrzeżenia specjalne / Środki ostrożności: U pacjentów leczonych fludarabiną opisywano ciężkie zahamowanie czynności szpiku kostnego, zwłaszcza niedokrwistość, małopłytkowość i neutropenię. W badaniu fazy I u pacjentów dorosłych z guzem litym mediana czasu do osiągnięcia nadiru wynosiła 13 dni (zakres 3-25 dni) w odniesieniu do granulocytów i 16 dni (zakres 2-32 dni) w odniesieniu do płytek krwi. U większości pacjentów wyjściowe parametry hematologiczne były zmniejszone z powodu choroby lub wcześniejszej terapii mielosupresyjnej. Może być widoczna kumulacyjna mielosupresja. Wprawdzie mielosupresja indukowana chemioterapią jest często odwracalna, jednak podawanie fludarabiny fosforanu wymaga uważnego monitorowania hematologicznego. Fludarabiny fosforan jest silnie działającym lekiem przeciwnowotworowym o potencjalnie znaczących toksycznych działaniach niepożądanych. Należy obserwować, czy u leczonych pacjentów nie występują objawy toksyczności hematologicznej lub niehematologicznej. Zaleca się okresową kontrolę morfologii krwi obwodowej, w celu wykrycia niedokrwistości, neutropenii i małopłytkowości. U dorosłych pacjentów obserwowano kilka przypadków ciężkiej trójliniowej hipoplazji szpiku kostnego lub aplazji, skutkującej pancytopenią, niekiedy zakończonych zgonem. Czas trwania klinicznie istotnej cytopenii w udokumentowanych przypadkach wynosił od około 2 m-cy do około roku. Te epizody występowały zarówno u pacjentów wcześniej leczonych, jak i nieleczonych. Tak jak w przypadku innych leków cytotoksycznych, należy zachować ostrożność podczas stosowania fludarabiny fosforanu, jeśli rozważa się wykonanie w przyszłości pobrania hematopoetycznych komórek macierzystych. Niezależnie od zaburzeń autoimmunologicznych w wywiadzie i od wyników testu Coombsa, u pacjentów w trakcie lub po zakończeniu leczenia fludarabiną obserwowano zagrażające życiu lub w niektórych przypadkach zakończone zgonem powikłania autoimmunologiczne. U większości pacjentów z niedokrwistością hemolityczną po ponownym podaniu fludarabiny występował nawrót procesu hemolitycznego. Należy obserwować, czy u pacjentów leczonych fludarabiną nie występuje hemoliza. W przypadku hemolizy zaleca się przerwanie leczenia fludarabiną. Najczęściej stosowanym leczeniem w przypadku autoimmunologicznej niedokrwistości hemolitycznej jest przetoczenie krwi (naświetlonej, patrz powyżej) oraz podanie steroidów. U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby fludarabinę należy stosować ostrożnie, ponieważ może wywoływać hepatotoksyczność. Fludarabinę należy podawać tylko wtedy, gdy spodziewane korzyści przeważają nad potencjalnym ryzykiem. Takich pacjentów należy uważnie kontrolować, czy nie wystąpi nasilona toksyczność i odpowiednio modyfikować dawkę lub przerwać leczenie. Nie jest znany wpływ przewlekłego podawania fludarabiny na OUN. Niemniej jednak, w niektórych badaniach z względnie długim czasem leczenia, pacjenci dobrze tolerowali zalecaną dawkę nawet do 26 kursów leczenia. Pacjentów należy uważnie obserwować pod kątem wystąpienia objawów neurologicznych. W badaniach określających zakres dawkowania, podczas których podawano duże dawki fludarabiny dożylnie pacjentom z ostrą białaczką, dochodziło do ciężkich zaburzeń neurologicznych, w tym do ślepoty, śpiączki i zgonów. Objawy występowały w ciągu 21-60 dni od ostatniej dawki. Tak ciężkie działanie toksyczne na OUN występowało u 36% pacjentów leczonych dawkami około 4-krotnie większymi (96 mg/m2 pc./dobę przez 5-7 dni) niż zalecane. U pacjentów leczonych dawkami mieszczącymi się w zakresie dawkowania zalecanego w CLL ciężkie działanie toksyczne na OUN (śpiączka, drgawki i pobudzenie) występowało rzadko lub niezbyt często (splątanie). W badaniach po wprowadzeniu fludarabiny do obrotu odnotowano występowanie neurotoksyczności wcześniej bądź później niż w badaniach klinicznych. U pacjentów z dużymi guzami opisano zespół rozpadu guza. Ponieważ fludarabina może indukować odpowiedź już w pierwszym tygodniu leczenia, należy zastosować środki ostrożności u pacjentów obarczonych ryzykiem tego powikłania. Po podaniu nienaświetlanej krwi pacjentom leczonym fludarabiną obserwowano związaną z tym zabiegiem reakcję przeszczep przeciw gospodarzowi (reakcję przetoczonych immunokompetentnych limfocytów przeciwko gospodarzowi). Często prowadziło to do zgonu chorego. Z tego względu, aby zminimalizować ryzyko reakcji przeszczep przeciw gospodarzowi związanej z przetoczeniem krwi, pacjenci wymagający przetoczenia krwi, którzy są lub byli leczeni fludarabiną, powinni otrzymywać tylko naświetlaną krew. U niektórych pacjentów podczas leczenia fludarabiną lub po jego zakończeniu obserwowano pogorszenie lub zaostrzenie wcześniejszych nowotworowych zmian skórnych lub wystąpienie nowych ognisk raka skóry. U pacjentów w złym stanie ogólnym, fludarabinę należy stosować ostrożnie i po uważnym rozważeniu stosunku korzyści do ryzyka. Dotyczy to zwłaszcza pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności szpiku kostnego (małopłytkowość, niedokrwistość i/lub granulocytopenia), niedoborem odporności lub z zakażeniami oportunistycznymi w wywiadzie. Całkowity klirens głównego metabolitu 2-F-ara-A wykazuje korelację z ClCr, co wskazuje na znaczenie nerkowej drogi eliminacji związku. U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek występuje zwiększona ekspozycja na lek (AUC 2F-ara-A). Dane kliniczne na temat pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (ClCr <70 ml/min) są ograniczone. U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek fludarabinę należy podawać z ostrożnością. U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (ClCr 30-70 ml/min) dawkę należy zmniejszyć o 50% i pacjenta należy uważnie obserwować. Leczenie fludarabiną jest przeciwwskazane u pacjentów z ClCr poniżej 30 ml/min. Ponieważ dane dotyczące stosowania fludarabiny u osób w podeszłym wieku (>75 lat) są ograniczone, należy zachować ostrożność podczas podawania fludarabiny tym pacjentom. U pacjentów 65 lat i starszych, przed rozpoczęciem leczenia należy ocenić ClCr. Fludarabiny nie należy stosować u kobiet w ciąży, chyba że jest to bezwzględnie konieczne (np. w sytuacji zagrożenia życia, braku innej, bezpieczniejszej metody leczenia bez zmniejszenia skuteczności, braku możliwości uniknięcia leczenia). Fludarabina może uszkadzać płód. Lekarz przepisujący fludarabinę może rozważyć jej podanie tylko w sytuacji, gdy potencjalne korzyści przeważają nad potencjalnym ryzykiem dla płodu. Kobiety powinny unikać zajścia w ciążę podczas leczenia fludarabiną. Kobiety w wieku rozrodczym należy poinformować o potencjalnym zagrożeniu dla płodu. Kobiety w wieku rozrodczym i aktywni płciowo mężczyźni podczas leczenia (a także do 6 m-cy po jego zakończeniu) muszą stosować skuteczne metody antykoncepcji. Podczas leczenia fludarabiną i po jego zakończeniu należy unikać szczepionek zawierających żywe drobnoustroje. Należy unikać zamiany początkowego leczenia fludarabiną na chlorambucyl u pacjentów opornych na fludarabinę, ponieważ większość chorych opornych na fludarabinę wykazuje również oporność na chlorambucyl. 1 fiolka produktu leczniczego 25 mg/ml koncentrat do sporządzania roztw. do wstrzykiwań lub infuzji zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg)/ml, można więc uznać, że praktycznie go nie zawiera. Fludarabina może ograniczać zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn, ponieważ obserwowano reakcje takie, jak: zmęczenie, osłabienie, zaburzenia widzenia, splątanie, pobudzenie i drgawki.Interakcje: Podczas badań klinicznych, kiedy w leczeniu opornych postaci przewlekłej białaczki limfocytowej (CLL) stosowano fludarabinę w skojarzeniu z pentostatyną (deoksykoformycyną), stwierdzono nieakceptowalnie dużą częstość toksyczności płucnej zakończonej zgonem. W związku z tym nie zaleca się stosowania fludarabiny w skojarzeniu z pentostatyną. Dipirydamol i inne inhibitory wychwytu adenozyny mogą zmniejszać skuteczność terapeutyczną fludarabiny. Obserwacje kliniczne oraz badania in vitro wykazały, że podczas leczenia fludarabiną w skojarzeniu z cytarabiną zarówno maks. wewnątrzkomórkowe stężenie, jak ekspozycja wewnątrzkomórkowa Ara-CTP (czynnego metabolitu cytarabiny) w komórkach białaczkowych zwiększają się. Stężenie Ara-C w osoczu i szybkość eliminacji Ara-CTP nie były zmienione.Ciąża i laktacja: Kobiety w wieku rozrodczym należy poinformować o potencjalnym zagrożeniu dla płodu. Zarówno aktywne płciowo kobiety w wieku rozrodczym jak i mężczyźni muszą stosować skuteczne metody antykoncepcyjne podczas leczenia fludarabiny fosforanem oraz co najmniej przez 6 m-cy po jego zakończeniu. Dane z badań nieklinicznych na szczurach wykazały przenikanie fludarabiny i/lub metabolitów przez łożysko. Wyniki badań działania toksycznego na płód po podaniu dożylnym dawek terapeutycznych u szczurów i królików wskazują na możliwość obumarcia zarodków i możliwe działanie uszkadzające płód. Dane na temat stosowania fludarabiny u kobiet w pierwszym trymestrze ciąży są bardzo ograniczone. Nie należy stosować fludarabiny fosforanu podczas ciąży, chyba że jest to bezwzględnie konieczne (np. w sytuacji zagrożenia życia, braku innej, bezpieczniejszej metody leczenia bez zmniejszenia jego skuteczności, braku możliwości uniknięcia leczenia). Fludarabina może powodować uszkodzenia płodu. Lekarze przepisujący fludarabinę mogą rozważyć jej zastosowanie jedynie w przypadku, gdy potencjalne korzyści przeważają nad potencjalnym zagrożeniem dla płodu. Nie wiadomo, czy ten produkt leczniczy lub jego metabolity przenikają do mleka kobiecego. Niemniej jednak, istnieją dowody z badań nieklinicznych, że fludarabiny fosforan i/lub jego metabolity przenikają z krwi matki do mleka. Ze względu na możliwość wystąpienia ciężkich działań niepożądanych fludarabiny u karmionego dziecka, nie należy stosować fludarabiny u kobiet karmiących piersią.Działania niepożądane: W oparciu o doświadczenie ze stosowania fludarabiny, najczęściej występujące działania niepożądane obejmują zahamowanie szpiku kostnego (neutropenia, małopłytkowość i niedokrwistość), zakażenia, w tym zapalenie płuc, kaszel, gorączkę, zmęczenie, osłabienie, nudności, wymioty i biegunkę. Do innych często zgłaszanych działań niepożądanych należą: dreszcze, obrzęki, złe samopoczucie, neuropatia obwodowa, zaburzenia widzenia, brak łaknienia, zapalenie błony śluzowej, w tym jamy ustnej i wysypka skórna. U pacjentów leczonych fludarabiną występują ciężkie zakażenia oportunistyczne. Opisano zgony spowodowane ciężkimi działaniami niepożądanymi. Zakażenia i zarażenia pasożytnicze: (bardzo często) zakażenia/ zakażenia oportunistyczne (w tym reaktywacja wirusa utajonego, np. postępująca leukoencefalopatia wieloogniskowa, półpasiec, wirus Epsteina i Barr), zapalenie płuc; (rzadko) zaburzenia limfoproliferacyjne (związane z EBV). Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy): (często) zespół mielodysplastyczny i ostra białaczka szpikowa (głównie związana z wcześniejszym, jednoczesnym lub późniejszym leczeniem lekami alkilującymi, inhibitorami topoizomerazy lub naświetlaniami). Zaburzenia krwi i układu chłonnego: (bardzo często) neutropenia, niedokrwistość, małopłytkowość; (często) zahamowanie czynności szpiku kostnego. Zaburzenia układu immunologicznego: (niezbyt często) zaburzenia autoimmunologiczne (w tym niedokrwistość autoimmunohemolityczna, zespół Evansa, zakrzepowa plamica małopłytkowa, nabyta hemofilia, pęcherzyca). Zaburzenia metabolizmu i odżywiania: (często) jadłowstręt; (niezbyt często) zespół rozpadu guza (w tym niewydolność nerek, kwasica metaboliczna, hiperkaliemia, hipokalcemia, hiperurykemia, krwiomocz, wydalanie kryształów moczanowych z moczem, hiperfosfatemia). Zaburzenia układu nerwowego: (często) neuropatia obwodowa; (niezbyt często) splątanie; (rzadko) śpiączka, napady drgawkowe, pobudzenie; (nieznana) krwotok wewnątrzmózgowy. Zaburzenia oka: (często ) zaburzenia widzenia; (rzadko) ślepota, zapalenie nerwu wzrokowego, neuropatia nerwu wzrokowego. Zaburzenia serca: (rzadko) niewydolność serca, zaburzenia rytmu. Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia: (bardzo często) kaszel; (niezbyt często) toksyczne działanie na płuca (w tym włóknienie płuc, zapalenie płuc, duszność); (nieznana) krwotok płucny. Zaburzenia żołądka i jelit: (bardzo często) wymioty, biegunka, nudności; (często) zapalenie błony jamy ustnej; (niezbyt często) krwawienia z przewodu pokarmowego, zmiany aktywności enzymów trzustkowych. Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: (niezbyt często) zmiany aktywności enzymów wątrobowych. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: (często) wysypka; (niezbyt często) rak skóry,martwica toksyczna naskórka (o typie Lyella), zespół Stevens-Johnsona. Zaburzenia nerek i dróg moczowych: (nieznana) krwotoczne zapalenie pęcherza moczowego. Zaburzenia ogólne i stany miejscu podania: (bardzo często) gorączka, zmęczenie, osłabienie; (często) obrzęk, zapalenie błon śluzowych, dreszcze, złe samopoczucie.Przedawkowanie: Duże dawki fludarabiny były powiązane z nieodwracalnym działaniem toksycznym na OUN, charakteryzującym się opóźnioną ślepotą, śpiączką i prowadzącym do zgonu. Duże dawki mają też związek z ciężką małopłytkowością i neutropenią spowodowanymi zahamowaniem szpiku kostnego. Nie jest znana swoista odtrutka w razie przedawkowania fludarabiny. Postępowanie polega na przerwaniu podawania produktu leczniczego i zastosowaniu terapii podtrzymującej.Działanie: Fludarabina zawiera fludarabiny fosforan, rozpuszczalny w wodzie fluorowany nukleotydowy analog przeciwwirusowego produktu leczniczego, widarabiny, 9-β-D-arabinofuranozyladeninę (ara-A), która jest stosunkowo oporna na dezaminację spowodowaną przez dezaminazę adenozynową.Skład: 1 ml konc. zawiera 25 mg fludarabiny fosforanu.
