Flumycon®, 1 szt., Fluconazole, kaps. twarde
Rx
100%2,96 zł
Wskazania: Leczenie chorób grzybiczych, spowodowanych przez drożdżaki i grzyby (Candida spp. i Cryptococcus spp.), w szczególności: drożdżyca układowa (w tym posocznica drożdżakowa, kandyduria, rozsiane zakażenia drożdżakowe oraz inne postaci inwazyjnych zakażeń wywołanych przez drożdżaki, w tym zakażenia otrzewnej, wsierdzia, płuc oraz dróg moczowych) - preparat może być stosowany w leczeniu pacjentów z chorobami nowotworowymi, pacjentów leczonych w oddziałach intensywnej terapii oraz pacjentów otrzymujących leki cytotoksyczne lub immunosupresyjne; ciężkie zapalenia drożdżakowe błon śluzowych, takie jak: ciężka drożdżyca jamy ustnej, gardła i przełyku oraz ciężkie nieinwazyjne drożdżakowe zapalenie oskrzeli i płuc (błony śluzowej górnych dróg oddechowych); kryptokokowe zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych: leczeni mogą być pacjenci z prawidłową odpornością oraz z zaburzeniami odporności (np. w związku z AIDS i po przeszczepieniu narządów) - w leczeniu podtrzymującym w zapobieganiu nawrotom zakażeń kryptokokowych u chorych z AIDS można stosować flukonazol w postaci doustnej. Należy przestrzegać oficjalnych wytycznych dotyczących prawidłowego stosowania leków przeciwgrzybiczych.Dawkowanie: Dawka produktu leczniczego zależy od rodzaju i ciężkości zakażenia grzybiczego, wrażliwości drobnoustrojów wywołujących zakażenie oraz wieku, mc. i czynności nerek pacjenta. Czas trwania leczenia zależy od ciężkości i przebiegu klinicznego choroby. Produkt leczniczy jest także dostępny w postaci do leczenia doustnego. Należy zmienić podawanie leku z dożylnego na doustne tak szybko, jak jest to możliwe. Podczas zmiany drogi podania produktu leczniczego z dożylnej na doustną nie ma konieczności zmiany dawki dobowej. Formuła produktu leczniczego, 2 mg/ml, roztw. do inf.i została sporządzona na podstawie 0,9% roztw. chlorku sodu, 200 mg (but. 100 ml) produktu zawiera po 15,4 mmol jonów Na" i Cl". Drożdżyca układowa. Zazwyczaj dawka początkowa wynosi 400-800 mg leku raz/dobę 1-go dnia leczenia, a następnie 200 mg leku raz/dobę. W razie konieczności dawkę można zwiększyć do 400 mg leku raz/dobę przez cały okres leczenia. Długość leczenia zależy od odpowiedzi klinicznej. Leczenie należy kontynuować do momentu, gdy badania laboratoryjne wykażą ustąpienie czynnego zakażenia grzybiczego. Niewystarczająca długość leczenia może prowadzić do nawrotu zakażenia. Ciężka kandyduria, 100 mg leku raz/dobę. Długość podawania leku: 14-30 dni. Ciężkie zapalenia drożdżakowe błon śluzowych. Ciężka drożdżyca jamy ustnej i gardła 100 mg leku raz/dobę. Długość podawania leku: 7-14 dni ciężka drożdżyca przełyku 100 mg leku raz/dobę. Długość podawania leku: 14-30 dni. Ciężkie nieinwazyjne drożdżakowe zapalenie oskrzeli i płuc 100 mg leku raz/dobę. Długość podawania leku: 14-30 dni. Leczenie kryptokokowego zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych. Zazwyczaj dawka początkowa wynosi 400 mg leku raz/dobę 1-go dnia leczenia, a następnie 200 mg leku raz/dobę. W razie konieczności dawkę można zwiększyć do 400 mg leku raz/dobę przez cały okres leczenia. W zapobieganiu nawrotom kryptokokowego zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych u pacjentów z AIDS zaleca się dawkę dobową 100-200 mg w leczeniu podtrzymującym. W zapobieganiu nawrotom kryptokokowego zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych można stosować doustne postaci leku. W dotychczasowych doświadczeniach okres leczenia wynosił do 25 m-cy. U pacjentów w podeszłym wieku bez objawów zaburzeń czynności nerek należy stosować zwykle zalecaną dawkę. U pacjentów z ClCr poniżej 50 ml/min, schemat dawkowania należy zmodyfikować zgodnie z wytycznymi dla chorych z zaburzeniami czynności nerek. Nie zaleca się stosowania produktu leczniczego, 2 mg/ml, roztw. do infuzji u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 16 rż., ponieważ skuteczność i bezpieczeństwo nie zostało dostatecznie wykazane. Jeśli nie ma alternatywy terapeutycznej, należy przestrzegać poniższych zaleceń. Tak jak w przypadku podobnych zakażeń u dorosłych, czas trwania leczenia zależy od odpowiedzi klinicznej i mikologicznej. produkt leczniczy jest podawany w pojedynczej dawce dobowej. U dzieci z zaburzeniami czynności nerek dawkę dobową należy zmniejszyć, zgodnie z wytycznymi przedstawionymi dla dorosłych. Zalecana dawka leku w ciężkim drożdżakowym zapaleniu błon śluzowych wynosi 3 mg/kg mc./dobę. 1-go dnia można zastosować dawkę nasycającą 6 mg/kg mc. w celu szybszego uzyskania stanu stacjonarnego we krwi. W leczeniu układowych zakażeń drożdżakami i zakażeń kryptokokowych zalecana dawka wynosi 6-12 mg/kg mc./dobę, w zależności od ciężkości choroby. U dzieci nie należy przekraczać maks. dawki 400 mg/dobę. Wydalanie produktu leczniczego u noworodków przebiega powoli. W ciągu 1-szych 2 tyg. życia należy stosować tę samą dawkę w przeliczeniu na kg mc. co u starszych dzieci, ale podawaną co 72 h. W 3 i 4 tyg. życia tę samą dawkę należy podawać co 48 h. Dostępne są nieliczne dane farmakokinetyczne uzasadniające takie dawkowanie u noworodków urodzonych o czasie. U dzieci w pierwszych 2 tyg. życia nie należy przekraczać dawki maks. 12 mg/kg mc, podawanej co 72 h. U dzieci w 3 i 4 tyg. życia nie należy podawać więcej niż 12 mg/kg mc. co 48 h. Nie badano farmakokinetyki leku u dzieci z niewydolnością nerek. Produkt leczniczy jest wydalany głównie z moczem, w postaci niezmienionej. U pacjentów (w tym dzieci) z zaburzoną czynnością nerek, otrzymujących wiele dawek produktu leczniczego, 2 mg/ml, roztw. do inf., zwykle zalecaną dawkę (zgodnie ze wskazaniami) należy podać 1-go dnia. ClCr (ml/min) >50 - przerwa między dawkami i dawka dobowa - 24 h (zwykła dawka). ClCr (ml/min) <=50 - przerwa między dawkami i dawka dobowa - 48 h lub połowa zwykłej dawki dziennej. ClCr (ml/min) pacjenci dializowani - przerwa między dawkami i dawka dobowa - 1 dawka po każdej sesji dializ.Uwagi: Tempo inf. dożylnej nie może przekraczać 10 ml/min. Roztw. do inf. jest gotowy do użycia, rozcieńczanie roztw. nie jest konieczne. U dzieci tempo inf. dożylnej nie może przekraczać 5 ml/min. Produkt leczniczy, 2 mg/ml, roztw. do inf. jest zgodny z następującymi roztw.: 20% roztw. glukozy; roztw. Ringera; roztw. Ringera z mleczanami; 1% roztw. chlorku potasu w 5% roztw. glukozy; 4,2% roztw. wodorowęglanu sodu; 0,9% roztw. chlorku sodu produkt leczniczy, 2 mg/ml, roztw. do inf. można podać poprzez zestaw do inf. wraz z 1-szym z powyżej wymienionych płynów. Chociaż nie obserwowano żadnych szczególnych niezgodności, nie zaleca się przed wlewem mieszania produktu leczniczego, 2 mg/ml, roztw. do inf. z żadnymi innymi lekami.Przeciwwskazania: Produktu leczniczego nie należy stosować u pacjentów z potwierdzoną nadwrażliwością na flukonazol lub inne pochodne azoli lub którykolwiek z pozostałych składników produktu leczniczego. Jednoczesne stosowanie terfenadyny jest przeciwwskazane u pacjentów otrzymujących flukonazol w wielu dawkach 400 mg/dobę lub większych, ze względu na wyniki badania interakcji wielokrotnego podania dawki. Lek nie należy podawać równocześnie z lekami, które wydłużają odstęp QT i są metabolizowane przez CYP3A4, takimi jak cyzapryd, astemizol, terfenadyna, pimozyd i chinidyna.Ostrzeżenia specjalne / Środki ostrożności: U niektórych pacjentów, szczególnie u osób z ciężkimi chorobami podstawowymi, jak AIDS lub rak, w trakcie leczenia flukonazolem obserwowano zaburzenia hematologiczne, nieprawidłowe wyniki badań czynności wątroby, nerek i inne nieprawidłowości biochemiczne, jednakże znaczenie kliniczne tych zaburzeń i ich związek z leczeniem są niepewne. Należy skrupulatnie kontrolować wyniki badań laboratoryjnych. Podawanie niektórych azoli, w tym flukonazolu, jest powiązane z występowaniem wydłużenia odstępu QT w elektrokardiogramie. Podczas badań post-marketingowych zgłaszano bardzo rzadko przypadki wydłużenia odstępu QT i częstoskurczów typu torsade de pointes u pacjentów przyjmujących flukonazol. Choć powiązanie między podawaniem flukonazolu i wydłużeniem odstępu QT nie zostało w pełni określone, produkt leczniczy należy stosować z ostrożnością u pacjentów ze zwiększonym ryzykiem występowania objawów zaburzeń rytmu serca, takich jak: wrodzone lub udokumentowane nabyte wydłużenie odstępu QT; kardiomiopatia, w szczególności gdy występuje niewydolność serca; bradykardia zatokowa; istniejące objawowe zaburzenia rytmu serca; jednoczesne leczenie środkami nie metabolizowanymi przez CYP34A ale znanymi z powodowania wydłużenia odstępu QT; zaburzenia elektrolitowe, takie jak hipokaliemia. Pacjentów, u których w trakcie leczenia flukonazolem dojdzie do pogorszenia wyników badań czynności wątroby, należy skrupulatnie kontrolować, aby uniknąć wystąpienia poważniejszego uszkodzenia wątroby. Jeżeli w trakcie leczenia flukonazolem pojawią się objawy wskazujące na uszkodzenie wątroby, należy przerwać leczenie. Rzadko u pacjentów, którzy zmarli z powodu ciężkiej choroby podstawowej, a otrzymali wiele dawek flukonazolu, w badaniu autopsyjnym obserwowano cechy martwicy wątroby. Pacjenci ci otrzymywali jednocześnie wiele leków, niektóre potencjalnie hepatotoksyczne, i/lub chorowali na choroby, które mogły spowodować martwicę wątroby. W przypadku hepatotoksyczności nie zaobserwowano żadnego wyraźnego związku z całkowitą dawką dobową flukonazolu, czasem trwania leczenia, płcią ani wiekiem pacjenta; zaburzenia te zazwyczaj ustępowały po przerwaniu leczenia flukonazolem. Ponieważ nie można wykluczyć związku przyczynowego z podawaniem flukonazolu, pacjentów, u których w trakcie leczenia flukonazolem wystąpią nieprawidłowe wyniki badań czynności wątroby, należy kontrolować pod względem wystąpienia poważniejszego uszkodzenia wątroby. Jeżeli w trakcie leczenia flukonazolem pojawią się objawy podmiotowe lub przedmiotowe świadczące o chorobie wątroby, należy przerwać leczenie flukonazolem. Podczas leczenia flukonazolem w rzadkich przypadkach obserwowano skórne reakcje złuszczające, takie jak zespół Stevens-Johnsona czy toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka. Pacjenci chorzy na AIDS są bardziej podatni na występowanie ciężkich reakcji skórnych po podaniu leków. Jeżeli uzna się, że wysypka występująca u pacjenta leczonego z powodu powierzchownego zakażenia grzybiczego, jest związana z dożylnym wlewem flukonazolu, należy przerwać stosowanie tego leku. Jeżeli u pacjenta z inwazyjnym (układowym) zakażeniem grzybiczym wystąpi wysypka, należy go skrupulatnie kontrolować, a flukonazol należy odstawić, jeżeli wystąpią zmiany pęcherzowe lub rumień wielopostaciowy. W rzadkich przypadkach obserwowano anafilaksję. Produkt leczniczy jest silnym inhibitorem CYP2C9 i umiarkowanym inhibitorem CYP3A4. Pacjentów leczonych jednocześnie lekami o wąskim indeksie terapeutycznym, metabolizowanymi przez CYP2C9 i CYP3A4 oraz flukonazolem należy monitorować. Produkt leczniczy zawiera 15,4 mmol sodu w dawce 100 ml. Przy stosowaniu u pacjentów będących na diecie o kontrolowanej zawartości sodu należy wziąć to pod uwagę. Produkt leczniczy wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn lub nie wpływa na to w ogóle. Podczas prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn należy wziąć pod uwagę to, że niezbyt często występują zawroty głowy i napady drgawek.Interakcje: Produkty lecznicze, które są przeciwwskazane - przeciwwskazane jest stosowanie z następującymi lekami: flukonazol podawany jednocześnie z astemizolem może spowodować zmniejszenie klirensu astemizolu. Zwiększenie stężenia astemizolu w osoczu może powodować wydłużenie odstępu QT i, w rzadkich przypadkach, częstoskurcz typu torsade de pointes. Równoczesne podawanie astemizolu i flukonazolu jest przeciwwskazane. U pacjentów, którym podawano jednocześnie flukonazol i cyzapryd, opisywano niepożądane działanie na serce, w tym częstoskurcz typu torsade de pointes. Badania kontrolowane wykazały, że jednoczesne podawanie flukonazolu w dawce 200 mg raz/dobę z cyzaprydem w dawce 20 mg 4x dziennie spowodowało znaczny wzrost stężenia cyzaprydu w osoczu i wydłużenie odstępu QT. Podawanie cyzaprydu u pacjentów przyjmujących flukonazol jest przeciwwskazane. Chociaż nie przeprowadzono badań in vitro lub in vivo, jednoczesne stosowanie flukonazolu z pimozydem może powodować zahamowanie metabolizmu pimozydu. Zwiększone stężenie pimozydu w osoczu może prowadzić do wydłużenia odstępu QT i rzadko występujących przypadków torsade de pointes. Jednoczesne stosowanie flukonazolu i pimozydu jest przeciwwskazane. Jednoczesne stosowanie flukonazolu i erytromycyny może zwiększać ryzyko kardiotoksyczności (wydłużenie odstępu QT, torsade de pointes) i w rezultacie doprowadzić do nagłej śmierci sercowej. Takiego połączenia należy unikać. Przeprowadzono badania interakcji ze względu na występowanie ciężkich zaburzeń rytmu, wtórnie do wydłużenia odstępu QTc, u pacjentów otrzymujących inne przeciwgrzybicze azole razem z terfenadyna. W jednym badaniu, w którym podawano flukonazol w dawce dobowej 200 mg, nie wykazano wydłużenia odstępu QTc. W innym badaniu, w którym podawano flukonazol w dawce dobowej 400 mg i 800 mg, wykazano istotne zwiększenie stężenia terfenadyny w osoczu podczas jednoczesnego podawania z flukonazolem w dawce dobowej 400 mg lub wyższej. Przeciwwskazane jest równoczesne podawanie z flukonazolem w dawkach dobowych 400 mg lub wyższych. W przypadku równoczesnego leczenia dawkami poniżej 400 mg/dobę, należy skrupulatnie kontrolować leczenie. Równoczesne podawanie wielu dawek hydrochlorotiazydu wraz z flukonazolem może powodować zwiększenie stężenia flukonazolu w osoczu, jednakże modyfikacja dawki nie jest konieczna. Jednoczesne podawanie flukonazolu i ryfampicyny powoduje zmniejszenie stężenia flukonazolu w osoczu i skrócenie okresu T0,5 flukonazolu. Z tego powodu należy rozważyć zwiększenie dawki flukonazolu u pacjentów otrzymujących jednocześnie ryfampicynę. Flukonazol jest silnym inhibitorem izoenzymu 2C9 cytochromu P450 (CYP) i umiarkowanie silnym inhibitorem CYP3A4. Poza wymienionymi interakcjami występuje ryzyko zwiększenia stężenia w osoczu innych leków metabolizowanych przez CYP2C9 lub CYP3A4 (np. alkaloidów sporyszu, inhibitorów reduktazy FIMG-CoA, chinidyny) podczas stosowania razem z flukonazolem; należy skrupulatnie obserwować pacjentów, którzy otrzymują takie leki. Ze względu na długi okres T0,5 flukonazolu, działanie takie może utrzymywać się przez 4-5 dni po odstawieniu flukonazolu. Badania wykazały zmniejszenie klirensu i objętości dystrybucji, a także okresu półtrwania alfentanylu w wyniku jednoczesnego leczenia flukonazolem. Prawdopodobny mechanizm działania może polegać na hamowaniu przez flukonazol CYP3A4. Podczas jednoczesnego podawania konieczna może być modyfikacja dawki alfentanylu. Jednoczesne podawanie flukonazolu i amitryptyliny lub jej czynnego metabolitu, nortryptyliny, powoduje zwiększenie stężenia amitryptyliny i 5-nortryptyliny w surowicy. Zwiększa to ryzyko działań toksycznych amitryptyliny (toksyczność trójcyklicznych leków przeciwdepresyjnych). Konieczna może być kontrola stężenia amitryptyliny we krwi i zmniejszenie dawki leku. W badaniu oceniającym interakcje leków po podaniu warfaryny zdrowym ochotnikom (mężczyznom) obserwowano wydłużenie czasu protrombinowego o 12%. Po wprowadzeniu leku na rynek, podobnie jak w przypadku innych azoli przeciwgrzybiczych, u pacjentów otrzymujących flukonazol razem z warfaryną obserwowano krwawienia (siniaki, krwawienie z dziąseł, krwawienie z przewodu pokarmowego, smoliste stolce i krew w moczu) w powiązaniu z wydłużeniem czasu protrombinowego. U pacjentów otrzymujących jednocześnie flukonazol i leki przeciwzakrzepowe z grupy kumaryny należy dokładnie monitorować. Może okazać się niezbędne indywidualne dostosowanie dawki warfaryny. Po doustnym podaniu midazolamu, podanie flukonazolu powodowało istotne zwiększenie stężenia midazolamu w surowicy oraz nasilenia działania leku. Wydaje się, że ten wpływ jest silniejszy po doustnym podaniu flukonazolu niż po jego podaniu dożylnym. Jeżeli u pacjentów leczonych flukonazolem konieczne jest jednoczesne leczenie benzodiazepinami, należy rozważyć zmniejszenie dawki benzodiazepiny, a pacjenta należy w odpowiedni sposób kontrolować. Flukonazol zwiększa AUC triazolamu (w pojedynczej dawce) o około 50%, Cmax o 20-32%, zaś okres półtrwania o 25-30% i jest to związane z hamowaniem metabolizmu triazolamu. Może okazać się niezbędne indywidualne dostosowanie dawki triazolamu. Triazolowe leki przeciwgrzybicze, takie jak flukonazol, hamują wątrobowy izoenzym CYP3A4, który bierze udział w rozkładzie niektórych antagonistów kanału wapniowego z grupy pochodnych dihydropirydyny, w tym nifedypiny, isradypiny, nikardypiny, amlodypiny i felodypiny. W literaturze naukowej opisywano znaczne obrzęki obwodowe i/lub zwiększenie w surowicy stężenia antagonistów kanału wapniowego w wyniku jednoczesnego podawania itrakonazolu i felodypiny, isradypiny lub nifedypiny. Ta interakcja może także wystąpić w przypadku innych skojarzeń leków. Należy rozważyć zmniejszenie dawki antagonisty kanału wapniowego lub odstawienie leku. Zdarzenia niepożądane występujące podczas jednoczesnego podawania antagonistów kanału wapniowego to zawroty głowy, niedociśnienie, ból głowy, zaczerwienienie twarzy. Notowano zwiększenie stężenia karbamazepiny w surowicy o 30% podczas jednoczesnego podawania flukonazolu i karbamazepiny z powodu działania hamującego na metabolizm karbamazepiny. Istnieje ryzyko wystąpienia zatrucia karbamazepina. Może zachodzić konieczność indywidualnego dostosowania dawki karbamazepiny na podstawie oznaczeń jej stężenia i działania. Podczas jednoczesnej terapii flukonazolem (200 mg/dobę) i celekoksybem (200 mg) wartości stężenia maks. w osoczu i AUC wzrosły odpowiednio o 68% i 134%. U pacjentów leczonych flukonazolem, może zaistnieć konieczność zmniejszenia dawki celekoksybu o połowę. Flukonazol może zwiększać stężenie halofantryny w osoczu w związku z działaniem hamującym na CYP3A4. Ryzyko miopatii zwiększa się podczas jednoczesnego podawania azolowych leków przeciwgrzybiczych i inhibitorów reduktazy HMG CoA, metabolizowanych przez CYP 3A4, takich jak atorwastatyna, lowastatyna, symwastatyna lub przez CYP2C9, takich jak fluwastatyna. Podczas równoczesnego stosowania, ze względu na zwiększone ryzyko miopatii i rozpadu mięśni (rabdomioliza), należy zwrócić uwagę na objawy miopatii i rozpadu mięśni (ból mięśni, utratę siły, osłabienie) i na wartości kinazy kreatynowej (CK). Należy niezwłocznie odstawić inhibitory reduktazy HMG CoA w przypadku zwiększenia aktywności kinazy kreatynowej łub rozpoznania lub podejrzewania miopatii lub rozpadu mięśni. Badania oceniające interakcje farmakokinetyczne doustnych środków antykoncepcyjnych i wielu dawek flukonazolu dały następujące wyniki: dawka 50 mg flukonazolu/dobę nie wywierała istotnego wpływu na stężenie endogennych hormonów steroidowych ani na kinetykę doustnych środków antykoncepcyjnych u kobiet; natomiast dawka 200 mg flukonazolu/dobę powodowała zwiększenie AUC etynyloestradiolu i lewonorgestrelu odpowiednio o 40% i 24%. Z tego powodu prawdopodobnie wielokrotne stosowanie flukonazolu w tych dawkach nie wpływa niekorzystnie na skuteczność złożonych doustnych środków antykoncepcyjnych. W badaniach z dawką 300 mg flukonazolu tygodniowo AUC etynyloestradiolu i noretyndronu uległo zwiększeniu odpowiednio o 24% i 13%. Poprzez hamowanie CYP2C9, flukonazol zmniejsza przekształcanie losartanu do czynnego metabolitu (E-3174), który warunkuje większość działania antagonistycznego wobec receptora angiotensyny II w trakcie leczenia losartanem. Należy regularnie kontrolować ciśnienie krwi pacjenta. Flukonazol może zwiększać stężenie metadonu w surowicy. Może być konieczne indywidualne dostosowanie dawki metadonu. Jednoczesne podawanie wielu dawek flukonazolu i fenytoiny może prowadzić do zwiększenia stężeń fenytoiny w surowicy w stopniu istotnym klinicznie. Dlatego w przypadku jednoczesnego stosowania obu leków, należy kontrolować stężenie fenytoiny w surowicy i zmodyfikować jej dawkę tak, aby utrzymać stężenia terapeutyczne. W kontrolowanym placebo badaniu interakcji, podawanie flukonazolu w dawce 200 mg przez 14 dni doprowadziło do zmniejszenia klirensu teofiliny w osoczu krwi o 18%. Należy obserwować pacjentów otrzymujących duże dawki teofiliny lub z podwyższonym ryzykiem nadwrażliwości na teofilinę i w razie wystąpienia objawów toksyczności odpowiednio zmodyfikować terapię. W przypadku wystąpienia objawów zatrucia należy zmodyfikować terapię. Chemioterapeutyki. Podawanie flukonazolu razem z ryfabutyna może prowadzić do zwiększenia stężenia ryfabutyny w surowicy i zapalenia błony naczyniowej oka. Z tego powodu pacjentów otrzymujących jednocześnie flukonazol i ryfabutynę należy uważnie kontrolować. Leki hamujące układ enzymu P450, takie jak flukonazol, mogą z powodu interakcji spowodować zwiększenie stężenia trimetreksatu w osoczu. Jeżeli jest to klinicznie możliwe, należy unikać jednoczesnego podawania trimetreksatu i flukonazolu. W przypadku równoczesnego ich podawania, należy kontrolować stężenie i toksyczność trimetreksatu (mielosupresja, zaburzenia czynności nerek i wątroby i owrzodzenia przewodu pokarmowego). W rezultacie 2 badań kinetycznych wykryto zwiększenie stężenia zydowudyny, spowodowane najprawdopodobniej zmniejszeniem konwersji zydowudyny do jej głównego metabolitu. Jedno z badań określa poziom zydowudyny u pacjentów z AIDS lub ARC przed zażyciem i po zażywaniu 200 mg flukonazolu na dobę przez 15 dni. Nastąpił znaczny wzrost AUC zydowudyny (20%). Drugie, randomizowane, dwuokresowe, badanie skrzyżowane z dwoma terapiami pozwoliło na ocenienie poziomu zydowudyny u pacjentów zakażonych HIV. Dwukrotnie w odstępie 21 dni, pacjenci otrzymywali 200 mg zydowudyny co osiem godzin, z lub bez flukonazolu 400 mg/dobę przez siedem dni. AUC zydowudyny znacząco wzrosło (74%) podczas jednoczesnego podawania z flukonazolem. Pacjenci otrzymujący tę kombinację powinni być monitorowani pod kątem możliwości pojawienia się niepożądanych efektów działania zydowudyny. Leki immunosupresyjne. Flukonazol znacząco zwiększa stężenie i AUC cyklosporyny. Ta kombinacja może być stosowana przez obniżenie dawek cyklosporyny, w zależności od jej stężenia. U 1-go pacjenta po przeszczepieniu wątroby, który otrzymywał prednizon, wystąpił przełom choroby Addisona po przerwaniu 3-m-go leczenia flukonazolem. Przerwanie podawania flukonazolu przypuszczalnie spowodowało zwiększoną aktywność CYP3A4, która doprowadziły do zwiększonego metabolizmu prednizonu. Pacjenci poddawani długotrwałemu leczeniu flukonazolem i prednizonem powinien być uważnie monitorowani pod kątem niewydolności kory nadnerczy, gdy zostanie przerwane podawanie flukonazolu. Flukonazol zwiększa stężenie syrolimusu w osoczu najprawdopodobniej na skutek hamowania metabolizmu syrolimusu przez CYP3A4 i P-glikoproteinę. Kombinacja tych leków może być stosowana po indywidualnym dostosowaniu dawki syrolimusu uzależnionym od wyników pomiarów i działania. Istnieją doniesienia o występowaniu interakcji podczas podawania flukonazolu z takrolimusem, w wyniku której następowało zwiększenie stężenie takrolimusu w surowicy. Dodatkowo istnieje ryzyko nefrotoksyczności w pacjentów, u których podawano flukonazol z takrolimusem. Z tego powodu pacjentów otrzymujących jednocześnie flukonazol i takrolimus należy uważnie kontrolować. Równoczesne podawanie flukonazolu i amfoterycyny B myszom zakażonym, normalnym i o obniżonej odporności wykazało następujące wyniki: niewielki dodatkowy efekt grzybobójczych przy zakażeniu układowym C. albicans, bez oddziaływania na zakażenie wewnątrzczaszkowe Cryptococcus neoformans i antagonizm obu leków w zakażeniu układowego A. fumigatus. Znaczenie kliniczne wyników uzyskanych w tych badaniach jest nieznane. Terapia skojarzona z użyciem cyklofosfamidu i flukonazolu powoduje zwiększenie stężenia bilirubiny i kreatyniny w surowicy. Połączenie takie może być stosowane pod warunkiem zwracania zwiększonej uwagi na ryzyko zwiększonego stężenia bilirubiny w surowicy i stężenia kreatyniny w surowicy. Otwarte, randomizowane, trójfunkcyjne badanie skrzyżowane u 18 zdrowych osób pozwoliło ocenić wpływ pojedynczej dawki doustnej 1200 mg azytromycyny na farmakokinetykę pojedynczej dawki 800 mg doustnej flukonazolu, jak również skutków wpływu flukonazolu na farmakokinetykę azytromycyny. Nie stwierdzono istotnej interakcji farmakokinetycznej pomiędzy flukonazolem i azytromycyna. Zaobserwowano jeden przypadek zgonu prawdopodobnie w wyniku interakcji flukonazolu z fentanylem. Autor uznał, że pacjent zmarł z powodu zatrucia fentanylem. Ponadto, w randomizowanym badaniu skrzyżowanym na dwunastu zdrowych ochotnikach wykazano, że flukonazol powoduje znaczące opóźnienie w eliminacji fentanylu. Zwiększone stężenie fentanylu może prowadzić do depresji oddechowej. Cmax i AUC flurbiprofenu zostały zwiększone odpowiednio o 23% i 81% podczas jednoczesnego stosowania flukonazolu w porównaniu do podawania samego flurbiprofenu. Podobnie, Cmax i AUC farmakologicznie czynnego izomeru [S-(+)-ibuprofen] zostały zwiększone o odpowiednio 15% i 82% po podawaniu flukonazolu jednocześnie z racemicznym ibuprofenem (400 mg) w porównaniu do podawania jedynie racemicznego ibuprofenu.
Chociaż nie przeprowadzono w tym przypadku specjalistycznych badań, flukonazol może zwiększać ekspozycję układową na inne NLPZ, które są metabolizowane przez CYP2C9 (np. naproksen, lomoksykam, meloksykam, diklofenak). Zalecane jest częste monitorowanie zdarzeń niepożądanych i toksyczności powiązanych z NLPZ. Może zachodzić potrzeba dostosowania dawki NLPZ. Flukonazol zwiększa AUC sakwinawiru o około 50%, Cmax o około 55% i zmniejsza klirens sakwinawiru o około 50% ze względu na hamowanie metabolizmu wątrobowego sakwinawiru przez CYP3A4 i hamowanie P-glikoproteiny. Może zachodzić potrzeba dostosowania dawki sakwinawiru. Flukonazol przedłużył okres półtrwania w surowicy podawanych jednocześnie doustnie pochodnych sulfonylomocznika (np. chlorpropamid, glibenklamid, glipizyd, tolbutamid) u zdrowych ochotników. Zaleca się częste monitorowanie stężenia glukozy we krwi oraz odpowiednie zmniejszenie dawki sulfonylomocznika podczas jednoczesnego stosowania. Chociaż nie było to badane, flukonazol może zwiększać stężenie alkaloidów barwinka (np. winkrystyny i winblastyny) i prowadzić do neurotoksyczności, która występuje prawdopodobnie ze względu na hamujący wpływ na CYP3A4. Na podstawie analizy raportu dotyczącego jednego pacjenta otrzymującego leczenie skojarzone kwasem all-trans retinowym (forma kwasowa wit. A) i flukonazolu donoszono o pojawieniu się działań niepożądanych związanych z OUN w postaci rzekomego guza mózgu, które ustąpiły po przerwaniu leczenia flukonazolem. Połączenie to może być stosowane, ale należy pamiętać o możliwości występowania działań niepożądanych związanych z OUN. Stosowanie flukonazolu u pacjentów przyjmujących jednocześnie astemizol lub inne leki metabolizowane przez układ cytochromu P450 może być związane ze zwiększeniem stężenia w surowicy tych leków. W przypadku braku ostatecznych informacji, należy zachować ostrożność podczas podawania flukonazolu. Jest to szczególnie ważne w przypadku leków, które powodują wydłużenie odstępu QT. Pacjentów należy uważnie obserwować. Badania interakcji wykazały, że dieta, cymetydyna, leki zobojętniające lub napromieniowanie całego ciała podczas przeszczepu szpiku kostnego nie wpływają znacząco na wchłanianie podanego doustnie flukonazolu do krwi. Lekarze powinni być świadomi, że badania interakcji lek-lek z innymi lekami nie zostały przeprowadzone, ale może zdarzyć się, że interakcje takie wystąpią.Ciąża i laktacja: Dane pochodzące od kilkuset ciężarnych kobiet leczonych standardowymi dawkami (poniżej 200 mg/dobę) flukonazolu, podawanego w dawce pojedynczej lub w postaci wielokrotnych dawek w I trymestrze ciąży, nie wskazują, aby lek miał niepożądany wpływ na płód. Notowano występowanie wielu wad wrodzonych u dzieci (w tym małogłowie, dysplazja uszu, olbrzymie przednie ciemiączko, wygięcie kości udowej i kościozrost promieniowo-ramienny), których matki były leczone przez 3 m-ce lub dłużej dużymi dawkami (400-800 mg/dobę) flukonazolu z powodu kokcydioidomikozy. Związek między flukonazolem a tymi zdarzeniami jest niejasny. Badania przeprowadzone na zwierzętach wykazały działanie teratogenne. W związku z tym flukonazol nie może być stosowany u kobiet w wieku rozrodczym, chyba że stosują skuteczną antykoncepcję. Produkt leczniczy przenika do mleka matki, osiągając stężenia podobne do stężeń występujących w osoczu, dlatego nie zaleca się stosowania tego produktu leczniczego u matek karmiących.Działania niepożądane: Zaburzenia krwi i układu chłonnego: (niezbyt często) niedokrwistość; (rzadko) zmiany morfologii krwi, np. leukopenia (w tym neutropenia i agranulocytoza) i małopłytkowość. Odpowiednie parametry laboratoryjne należy bardzo dokładnie kontrolować. Zaburzenia układu immunologicznego:(rzadko) ciężkie reakcje nadwrażliwości (reakcje anafilaktyczne, w tym obrzęk naczynioruchowy, obrzęk twarzy). Zaburzenia metabolizmu i odżywiania: (rzadko) hipertriglicerydemia, hipercholesterolemia, hipokaliemia. Zaburzenia psychiczne: (niezbyt często) bezsenność, senność. Zaburzenia układu nerwowego: (często) ból głowy; (niezbyt często) zawroty głowy, zaburzenia nerwów obwodowych, drżenia, drgawki, zaburzenia odczuwania smaku, parestezja. Zaburzenia żołądka i jelit: (często) zaburzenia trawienia, takie jak nudności, wymioty, ból brzucha, biegunka; (niezbyt często) suchość w ustach, utrata łaknienia, zaparcia, niestrawność, wzdęcia. Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: (często) zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych w surowicy, takich jak fosfataza zasadowa (LDH), aminotransferaza alaninowa (A1AT) i aminotransferaza asparaginianowa (AspAT); (niezbyt często) cholestaza, klinicznie istotne zwiększenie stężenia bilirubiny całkowitej, żółtaczka, uszkodzenie komórek wątroby; (rzadko) zapalenie wątroby, martwica komórek wątroby, niewydolność wątroby, w pojedynczych przypadkach zakończona zgonem. Należy bardzo skrupulatnie monitorować odpowiednie parametry laboratoryjne. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: (często) wysypki skórne; (niezbyt często) świąd, nadmierne pocenie się; (rzadko) utrata włosów (łysienie), ciężkie zaburzenia skórne ze złuszczaniem naskórka, takie jak zespół Stevens-Johnsona i toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka (zespół Lyella), rumień wielopostaciowy wysiękowy. Zaburzenia mięśniowo-szkiełetowe i tkanki łącznej: (niezbyt często) ból mięśni. Zaburzenia nerek i dróg moczowych: obserwowano zmiany wyników badań laboratoryjnych czynności nerek. Należy bardzo dokładnie monitorować odpowiednie parametry laboratoryjne. Zaburzenia serca: wydłużenie odstępu QT, torsade de pointes. Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: (niezbyt często) zmęczenie, złe samopoczucie, astenia, gorączka. U pacjentów zakażonych HIV działania niepożądane, obserwowano częściej niż u osób nie zakażonych HIV, natomiast profil działań niepożądanych był podobny.Przedawkowanie: W przypadku przedawkowania odpowiednie może być postępowanie podtrzymujące czynności życiowe i leczenie objawowe, z płukaniem żołądka w razie potrzeby. Opisywano przypadki przedawkowania flukonazolu. U 42-letniego pacjenta zakażonego HrV wystąpiły omamy i zachowanie paranoidalne po zażyciu 8,2 g flukonazolu, niepotwierdzone przez jego lekarza. Pacjenta hospitalizowano i w ciągu 48 h wszystkie objawy ustąpiły. Produkt leczniczy jest wydalany głównie z moczem. Diureza wymuszona prawdopodobnie zwiększa tempo eliminacji. Trzygodzinna hemodializa zmniejsza stężenie flukonazolu w osoczu o około 50%.Działanie: Produkt leczniczy wykazuje szerokie działanie przeciwgrzybicze. W różnych badaniach na zwierzętach, w których oceniano działanie leku w warunkach in vivo (po podaniu doustnym i dożylnym), flukonazol działał w powierzchownych i układowych zakażeniach wywołanych przez Candida, Cryptococcus i różne dermatofity.Skład: 1 ml roztw. do inf. zawiera 2 mg flukonazolu.
