Opdivo, fiol. 4 ml, Nivolumab, inf. [konc. do przyg. roztw.]
Rx-z
100%bezpł. zł
Wskazania:
Czerniak. Produkt leczniczy w monoterapii lub w skojarzeniu z ipilimumabem jest wskazany do leczenia zaawansowanego czerniaka (nieoperacyjnego lub przerzutowego) u dorosłych. W porównaniu do niwolumabu w monoterapii dłuższy czas przeżycia bez progresji choroby (PFS) i przeżycia całkowitego (OS) dla niwolumabu w skojarzeniu z ipilimumabem został stwierdzony tylko u pacjentów z małą ekspresją PD-L1 na komórkach guza. Leczenie uzupełniające czerniaka. Produkt leczniczy w monoterapii jest wskazany do leczenia uzupełniającego czerniaka z zajęciem węzłów chłonnych lub z przerzutami, u dorosłych po całkowitej resekcji. Niedrobnokomórkowy rak płuca (NDRP). Produkt leczniczy w monoterapii jest wskazany w leczeniu miejscowo zaawansowanego lub z przerzutami niedrobnokomórkowego raka płuca po wcześniejszej chemioterapii u dorosłych. Rak nerkowokomórkowy (RCC). Produkt leczniczy w monoterapii jest wskazany do leczenia zaawansowanego raka nerkowokomórkowego po wcześniejszym leczeniu u dorosłych. Produkt leczniczy w skojarzeniu z ipilimumabem jest wskazany do leczenia pierwszej linii zaawansowanego raka nerkowokomórkowego, u dorosłych pacjentów z pośrednim lub niekorzystnym rokowaniem. Klasyczny chłoniak Hodgkina (ang. cHL). Produkt leczniczy w monoterapii jest wskazany w leczeniu dorosłych pacjentów z nawrotowym lub opornym na leczenie klasycznym chłoniakiem Hodgkina po autologicznym przeszczepieniu komórek macierzystych szpiku (ang. ASCT) i leczeniu brentuksymabem z wedotyną. Płaskonabłonkowy rak głowy i szyi (ang. SCCHN). Produkt leczniczy w monoterapii jest wskazany w leczeniu płaskonabłonkowego raka głowy i szyi, który uległ progresji podczas lub po zakończeniu terapii opartej na pochodnych platyny u dorosłych. Rak urotelialny. Produkt leczniczy w monoterapii jest wskazany w leczeniu nieoperacyjnego raka urotelialnego miejscowo zaawansowanego lub z przerzutami u dorosłych po niepowodzeniu wcześniejszej terapii opartej na pochodnych platyny.Dawkowanie:
Leczenie powinni rozpoczynać i nadzorować lekarze, doświadczeni w leczeniu nowotworów. Lek w monoterapii. Zalecana dawka produktu leczniczego wynosi, w zależności od wskazania, albo 240 mg niwolumabu podawanego co 2 tyg. albo 480 mg niwolumabu podawanego co 4 tyg. Zalecana dawka i czas trwania podania dożylnego niwolumabu w monoterapii: czerniak (zaawansowany czerniak lub leczenie uzupełniające): 240 mg co 2 tyg. w ciągu 30 minut lub 480 mg co 4 tyg. w ciągu 60 minut; rak nerkowokomórkowy: 240 mg co 2 tyg. w ciągu 30 minut lub 480 mg co 4 tyg. w ciągu 60 minut; niedrobnokomórkowy rak płuca: 240 mg co 2 tyg. w ciągu 30 minut; klasyczny chłoniak Hodgkina: 240 mg co 2 tyg. w ciągu 30 minut; płaskonabłonkowy rak głowy i szyi: 240 mg co 2 tyg. w ciągu 30 minut; rak urotelialny: 240 mg co 2 tyg. w ciągu 30 minut. Jeśli u pacjenta z czerniakiem lub RCC jest konieczna zmiana schematu dawkowania z 240 mg podawanych co 2 tyg. na schemat 480 mg podawanych co 4 tyg., pierwszą dawkę 480 mg należy podać 2 tyg. po podaniu ostatniej dawki 240 mg. Odwrotnie, jeśli u pacjenta jest konieczna zmiana schematu dawkowania z 480 mg podawanych co 4 tyg. na schemat 240 mg podawanych co 2 tyg., pierwszą dawkę 240 mg należy podać 4 tyg. po podaniu ostatniej dawki 480 mg. Lek w skojarzeniu z ipilimumabem. Czerniak. Zalecana dawka wynosi 1 mg/kg mc. niwolumabu w skojarzeniu z ipilimumabem w dawce 3 mg/kg mc. podawanymi dożylnie co 3 tyg. w przypadku pierwszych 4 dawek. Następnie, w drugiej fazie leczenia, stosuje się monoterapię niwolumabem podawanym dożylnie albo w dawce 240 mg co 2 tyg. albo w dawce 480 mg co 4 tyg., szczegóły patrz ChPL. W fazie monoterapii, pierwszą dawkę niwolumabu należy podać: 3 tyg. po ostatniej dawce niwolumabu stosowanego w skojarzeniu z ipilimumabem, jeśli podaje się dawkę 240 mg co 2 tyg.; lub 6 tyg. po ostatniej dawce niwolumabu stosowanego w skojarzeniu z ipilimumabem, jeśli podaje się dawkę 480 mg co 4 tyg. Rak nerkowokomórkowy. Zalecana dawka wynosi 3 mg/kg mc. niwolumabu w skojarzeniu z ipilimumabem w dawce 1 mg/kg mc. podawanymi dożylnie co 3 tyg. w przypadku pierwszych 4 dawek. Następnie, w drugiej fazie leczenia, stosuje się monoterapię niwolumabem podawanym dożylnie albo w dawce 240 mg co 2 tyg. albo w dawce 480 mg co 4 tyg., szczególy patrz ChPL. W fazie monoterapii, pierwszą dawkę niwolumabu należy podać: 3 tyg. po ostatniej dawce niwolumabu stosowanego w skojarzeniu z ipilimumabem, jeśli podaje się dawkę 240 mg co 2 tyg.; lub 6 tyg. po ostatniej dawce niwolumabu stosowanego w skojarzeniu z ipilimumabem, jeśli podaje się dawkę 480 mg co 4 tyg. Czas trwania leczenia. Leczenie produktem w monoterapii lub w skojarzeniu z ipilimumabem należy kontynuować tak długo, dopóki obserwuje się korzyści kliniczne lub dopóki leczenie jest tolerowane przez pacjenta. W przypadku leczenia uzupełniającego maks. czas leczenia produktem leczniczym wynosi 12 m-cy. Obserwowano atypowe odpowiedzi (tj. początkowe, przemijające zwiększenie wielkości guza lub niewielkie, nowe zmiany w ciągu pierwszych kilku m-cy, po których następowało zmniejszenie się guza). Zaleca się, aby kontynuować leczenie niwolumabem lub niwolumabem w skojarzeniu z ipilimumabem u pacjentów w stabilnym stanie klinicznym, u których wystąpią początkowe objawy progresji choroby, do czasu potwierdzenia takiej progresji. Nie zaleca się zwiększania ani zmniejszania dawki. W zależności od indywidualnego bezpieczeństwa i tolerancji może być konieczne opóźnienie podania leku lub przerwanie leczenia. Wytyczne dotyczące trwałego zaprzestania lub czasowego wstrzymania podawania, szczegóły patrz ChPL. W przypadku podawania leku lub leku w skojarzeniu z ipilimumabem należy trwale odstawić w przypadku: działań niepożądanych stopnia 4. lub nawracających stopnia 3.; utrzymujących się działań niepożądanych stopnia 2. lub 3. pomimo modyfikacji leczenia. Pacjenci leczeni produktem leczniczym muszą otrzymać "Kartę ostrzeżeń dla pacjenta" i zostać poinformowani o ryzyku związanym ze stosowaniem produktu leczniczego. W czasie podawania produktu leczniczego w skojarzeniu z ipilimumabem, w przypadku wstrzymania podawania jednego produktu, należy również wstrzymać podawanie drugiego produktu. Jeżeli podawanie zostanie wznowione po okresie wstrzymania, można wznowić albo podawanie skojarzone albo podawanie leku w monoterapii biorąc pod uwagę indywidualną ocenę pacjenta. Dzieci i młodzież. Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego u dzieci w wieku poniżej 18 lat. Nie ma dostępnych danych. Osoby w podeszłym wieku. Nie jest konieczne dostosowanie dawki produktu u osób w podeszłym wieku (≥65 lat). Dane uzyskane od pacjentów z SCCHN, otrzymujących leczenie uzupełniające czerniaka i leczenie pierwszej linii RCC w wieku 75 lat lub starszych są zbyt ograniczone, aby móc wyciągnąć wnioski dotyczące tej populacji. Zaburzenie czynności nerek. Wyniki badań farmakokinetyki (PK) populacyjnej wskazują na to, że nie jest konieczne dostosowanie dawkowania u pacjentów z łagodnym do umiarkowanego zaburzeniem czynności nerek. Dane pochodzące od pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek są zbyt ograniczone aby wyciągnąć wnioski na temat tej grupy pacjentów. Zaburzenie czynności wątroby. Wyniki badań PK populacyjnej wskazują na to, że nie jest konieczne dostosowanie dawkowania u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby. Dane pochodzące od pacjentów z umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami wątroby są zbyt ograniczone aby wyciągnąć wnioski dotyczące tych grup pacjentów. Należy zachować ostrożność podczas stosowania produktu leczniczego u pacjentów z umiarkowanymi (bilirubina całkowita > 1,5 × do 3 × górna granica normy [GGN] i dowolna aktywność AspAT) lub ciężkimi (bilirubina całkowita > 3 × GGN i dowolna aktywność AspAT) zaburzeniami czynności wątroby.Uwagi:
Produkt leczniczy jest przeznaczony tylko do stosowania dożylnego. Należy go podawać we wlewie dożylnym w czasie 30 lub 60 minut w zależności od dawki. Wlew należy podawać w linii infuzyjnej przez sterylny, niepirogenny filtr o małym stopniu wiązania białka, o średnicy porów 0,2-1,2 µm. Nie można podawać produktu leczniczego w szybkim wstrzyk. dożylnym ani w bolusie. Całkowitą wymaganą dawkę produktu leczniczego można podać bezpośrednio w postaci roztworu 10 mg/ml lub roztwór ten można rozcieńczyć roztworem chlorku sodu do wstrzykiwań o stężeniu 9 mg/ml (0,9%) lub roztworem glukozy do wstrzykiwań o stężeniu 50 mg/ml (5%). W czasie podawania w skojarzeniu z ipilimumabem, produkt leczniczy należy podawać jako pierwszy, a ipilimumab należy podawać po nim tego samego dnia. Do każdego wlewu należy stosować osobne worki infuzyjne i filtry. Instrukcja dotycząca przygotowania i postępowania z produktem leczniczym przed podaniem, patrz ChPL.Przeciwwskazania:
Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą.Ostrzeżenia specjalne / Środki ostrożności:
Leczenie niwolumabem jest związane z działaniami niepożądanymi pochodzenia immunologicznego. Należy stale monitorować pacjentów (co najmniej przez 5 m-cy od podania ostatniej dawki), ponieważ działania niepożądane związane ze stosowaniem niwolumabu mogą wystąpić w dowolnym czasie podczas leczenia niwolumabem lub po jego zakończeniu. W przypadku działań niepożądanych podejrzewanych o związek z układem immunologicznym należy przeprowadzić właściwą ocenę celem potwierdzenia etiologii lub wykluczenia innych przyczyn. Biorąc pod uwagę stopień nasilenia działania niepożądanego należy wstrzymać podawanie niwolumabu oraz zastosować kortykosteroidy. Jeśli zastosowano immunosupresję kortykosteroidami w celu leczenia działania niepożądanego, po wystąpieniu poprawy, należy rozpocząć stopniowe, trwające co najmniej 1 m-c, zmniejszanie dawek tych leków. Szybkie zmniejszanie dawek może doprowadzić do nasilenia działania niepożądanego. W przypadku pogorszenia lub braku poprawy pomimo stosowania kortykosteroidów należy dołączyć leczenie immunosupresyjne inne niż kortykosteroidy. Nie należy ponownie rozpoczynać leczenia niwolumabem, jeśli pacjent otrzymuje immunosupresyjne dawki kortykosteroidów lub inne leczenie immunosupresyjne. U pacjentów otrzymujących leczenie immunosupresyjne należy stosować profilaktykę antybiotykową w celu zapobiegania zakażeniom oportunistycznym. Należy trwale przerwać stosowanie niwolumabu, w przypadku nawracania poważnego działania niepożądanego związanego z układem immunologicznym lub w przypadku wystąpienia zagrażającego życiu działania niepożądanego związanego w układem immunologicznym. Lekarze powinni wziąć pod uwagę opóźnione rozpoczęcie działania niwolumabu przed wdrożeniem leczenia u pacjentów z szybko postępującą chorobą. Podczas leczenia niwolumabem obserwowano ciężkie zapalenie płuc lub chorobę śródmiąższową płuc, w tym także przypadki śmiertelne. Należy monitorować pacjentów w celu wykrycia objawów przedmiotowych i podmiotowych zapalenia płuc, takich jak: zmiany radiologiczne (np. ogniska zacienienia typu matowej szyby, nacieki plamkowe), duszność i niedotlenienie. Należy wykluczyć pochodzenie zakaźne i zaburzenia wynikające z choroby podstawowej. W przypadku wystąpienia zapalenia płuc stopnia 3. lub 4. niwolumab musi zostać trwale odstawiony i należy rozpocząć podawanie kortykosteroidów w dawce równoważnej 2 do 4 mg/kg mc./dobę metyloprednizolonu. W przypadku wystąpienia zapalenia płuc stopnia 2. (objawowego) należy wstrzymać stosowanie niwolumabu i rozpocząć podawanie kortykosteroidów w dawce równoważnej 1 mg/kg mc./dobę metyloprednizolonu. Po uzyskaniu poprawy można ponownie rozpocząć podawanie niwolumabu po stopniowym zmniejszeniu dawek kortykosteroidów. W przypadku pogorszenia lub braku poprawy pomimo rozpoczęcia stosowania kortykosteroidów dawkę kortykosteroidów należy zwiększyć do dawki równoważnej 2 do 4 mg/kg mc./dobę metyloprednizolonu a niwolumab musi być trwale odstawiony. Podczas leczenia niwolumabem obserwowano ciężką biegunkę lub zapalenie jelita grubego. Należy monitorować pacjentów w celu wykrycia biegunki oraz dodatkowych objawów zapalenia jelita grubego, takich jak: ból brzucha i obecność śluzu lub krwi w stolcu. Należy wykluczyć pochodzenie zakaźne i zaburzenia wynikające z choroby podstawowej. W przypadku wystąpienia biegunki lub zapalenia jelita grubego stopnia 4. niwolumab musi być trwale odstawiony i należy rozpocząć stosowanie kortykosteroidów w dawce równoważnej 1 do 2 mg/kg mc./dobę metyloprednizolonu. W przypadku wystąpienia biegunki lub zapalenia jelita grubego stopnia 3. należy wstrzymać stosowanie niwolumabu i rozpocząć stosowanie kortykosteroidów w dawce równoważnej 1 do 2 mg/kg mc./dobę metyloprednizolonu. Po wystąpieniu poprawy można ponownie rozpocząć podawanie niwolumabu po stopniowym zmniejszeniu dawek kortykosteroidów. W przypadku pogorszenia lub braku poprawy pomimo rozpoczęcia stosowania kortykosteroidów, niwolumab musi być trwale odstawiony. W przypadku biegunki lub zapalenia jelita grubego stopnia 2. należy wstrzymać stosowanie niwolumabu. Jeżeli zaburzenia te utrzymują się, należy zastosować kortykosteroidy w dawce równoważnej 0,5 do 1 mg/kg mc./dobę metyloprednizolonu. Po wystąpieniu poprawy można ponownie rozpocząć podawanie niwolumabu po stopniowym zmniejszeniu dawek kortykosteroidów, jeśli jest to wskazane. W przypadku pogorszenia lub braku poprawy pomimo rozpoczęcia stosowania kortykosteroidów ich dawkę należy zwiększyć do dawki równoważnej 1 do 2 mg/kg mc./dobę metyloprednizolonu a niwolumab musi być trwale odstawiony. Podczas leczenia niwolumabem obserwowano ciężkie zapalenie nerek lub niewydolność nerek. Należy monitorować pacjentów w celu wykrycia objawów przedmiotowych i podmiotowych zapalenia nerek i zaburzenia czynności nerek. U większości pacjentów występuje bezobjawowe zwiększenie stężenia kreatyniny w surowicy. Należy wykluczyć etiologie związane z chorobą podstawową. W przypadku zwiększenia stężenia kreatyniny stopnia 4. niwolumab musi być trwale odstawiony i należy rozpocząć podawanie kortykosteroidów w dawce równoważnej 1 do 2 mg/kg mc./dobę metyloprednizolonu. W przypadku zwiększenia stężenia kreatyniny stopnia 2. lub 3. należy przerwać stosowanie niwolumabu i rozpocząć podawanie kortykosteroidów w dawce równoważnej 0,5 do 1 mg/kg mc./dobę metyloprednizolonu. Po uzyskaniu poprawy można ponownie rozpocząć podawanie niwolumabu po stopniowym zmniejszeniu dawek kortykosteroidów. W przypadku pogorszenia lub braku poprawy pomimo rozpoczęcia stosowania kortykosteroidów ich dawkę należy zwiększyć do dawki równoważnej 1 do 2 mg/kg mc./dobę metyloprednizolonu a niwolumab musi być trwale odstawiony. Podczas leczenia niwolumabem obserwowano ciężkie endokrynopatie, w tym niedoczynność tarczycy, nadczynność tarczycy, niewydolność kory nadnerczy, niedoczynność przysadki, cukrzycę i cukrzycową kwasicę ketonową. Należy monitorować pacjentów w celu wykrycia objawów przedmiotowych i podmiotowych endokrynopatii, a także zmian czynności tarczycy (na początku leczenia, okresowo w trakcie leczenia, i kiedy wskazane na podstawie oceny klinicznej). U pacjentów mogą występować: zmęczenie, bóle głowy, zmiany stanu psychicznego, ból brzucha, zaburzenie pracy jelit oraz obniżone ciśnienie lub objawy niespecyficzne mogące przypominać inne przyczyny, jak np. przerzuty do mózgu lub objawy choroby podstawowej. Objawy przedmiotowe i podmiotowe endokrynopatii należy uznać za związane z układem immunologicznym, chyba że określona zostanie inna przyczyna. W przypadku objawowej niedoczynności tarczycy należy wstrzymać podawanie niwolumabu i w razie potrzeby rozpocząć terapię zastępczą hormonami tarczycy. W przypadku objawowej nadczynności tarczycy należy wstrzymać podawanie niwolumabu i w razie potrzeby rozpocząć leczenie metamizolem. W przypadku podejrzewania ostrego stanu zapalnego tarczycy należy również rozważyć zastosowanie kortykosteroidów w dawce równoważnej 1 do 2 mg/kg mc./dobę metyloprednizolonu. Po uzyskaniu poprawy można ponownie rozpocząć stosowanie niwolumabu po stopniowym zmniejszeniu dawek kortykosteroidów, jeżeli jest to wskazane. Należy nadal monitorować czynność tarczycy w celu zapewnienia odpowiedniego stosowania hormonalnej terapii zastępczej. W przypadku objawowej niewydolności kory nadnerczy należy wstrzymać podawanie niwolumabu i w razie potrzeby rozpocząć fizjologiczną kortykosteroidową terapię zastępczą. Należy nadal monitorować czynność nadnerczy i stężenie hormonów w celu zapewnienia odpowiedniego stosowania kortykosteroidowej terapii zastępczej. W przypadku objawowej niedoczynności przysadki należy wstrzymać podawanie niwolumabu i w razie potrzeby rozpocząć hormonalną terapię zastępczą. W przypadku podejrzewania ostrego stanu zapalnego przysadki należy również rozważyć zastosowanie kortykosteroidów w dawce równoważnej 1 do 2 mg/kg mc./dobę metyloprednizolonu. Po uzyskaniu poprawy można ponownie rozpocząć stosowanie niwolumabu po stopniowym zmniejszeniu dawek kortykosteroidów, jeżeli jest to wskazane. Należy nadal monitorować czynność przysadki i stężenie hormonów w celu zapewnienia odpowiedniego stosowania hormonalnej terapii zastępczej. W przypadku objawowej cukrzycy należy wstrzymać podawanie niwolumabu i w razie potrzeby rozpocząć insulinoterapię. Należy nadal monitorować stężenie glukozy we krwi w celu zapewnienia odpowiedniego stosowania insulinoterapii. W czasie leczenia niwolumabem obserwowano ciężką wysypkę, która może być pochodzenia immunologicznego. W przypadku wysypki stopnia 3. należy wstrzymać podawanie niwolumabu, a w przypadku wysypki stopnia 4. trwale przerwać. Ciężką wysypkę należy leczyć dużymi dawkami kortykosteroidów w dawce równoważnej 1 do 2 mg/kg mc./dobę prednizonu. U pacjentów, u których wystąpiły ciężkie lub zagrażające życiu skórne działania niepożądane w czasie wcześniejszego leczenia innymi środkami przeciwnowotworowymi stymulującymi układ immunologiczny należy zachować ostrożność w przypadku rozważania stosowania niwolumabu. W badaniach klinicznych zgłaszano następujące działania niepożądane pochodzenia immunologicznego u mniej niż 1% pacjentów leczonych niwolumabem w różnych dawkach z powodu różnych rodzajów nowotworów: zapalenie trzustki, zapalenie błony naczyniowej oka, demielinizacja, neuropatia autoimmunologiczna (w tym niedowład nerwu twarzowego i odwodzącego), zespół Guillaina-Barrégo, niedoczynność przedniego płata przysadki mózgowej oraz zespół miasteniczny. W przypadku podejrzewania działań niepożądanych pochodzenia immunologicznego należy przeprowadzić dokładną ocenę w celu potwierdzenia przyczyny lub wykluczenia innych powodów. W zależności od stopnia nasilenia działania niepożądanego należy rozważyć wstrzymanie stosowania niwolumabu i podanie kortykosteroidów. Po uzyskaniu poprawy można ponownie rozpocząć stosowanie niwolumabu po stopniowym zmniejszeniu dawek kortykosteroidów. Niwolumab musi być trwale odstawiony w przypadku wystąpienia jakiegokolwiek poważnego działania niepożądanego pochodzenia immunologicznego, które wystąpi ponownie, a także w przypadku wystąpienia jakiegokolwiek zagrażającego życiu działania niepożądanego pochodzenia immunologicznego. W badaniach klinicznych zgłaszano ciężkie reakcje na wlew. W przypadku ciężkiej reakcji na wlew należy przerwać wlew niwolumabu oraz zastosować odpowiednie leczenie. Pacjenci z łagodną lub umiarkowaną reakcją na wlew mogą otrzymywać niwolumab pod ścisłą kontrolą. W głównych badaniach klinicznych nie uczestniczyli pacjenci z wyjściowym stanem sprawności 2, aktywnymi przerzutami do mózgu, czerniakiem gałki ocznej, chorobami autoimmunologicznymi, a także pacjenci, którzy otrzymywali systemowo leki immunosupresyjne przed włączeniem do badania. Ponadto z badania CA209037 wykluczeni byli pacjenci, u których wystąpiło działanie niepożądane stopnia 4. związane z leczeniem anty-CTLA-4. W przypadku braku danych, niwolumab należy stosować u tej grupy pacjentów z zachowaniem ostrożności, po dokładnym rozważeniu korzyści do ryzyka, indywidualnie dla każdego pacjenta. Doświadczenie ze stosowaniem niwolumabu u wcześniej nieleczonych pacjentów chorych na czerniaka z mutacją genu BRAF jest ograniczone. Każdy ml tego produktu leczniczego zawiera 0,1 mmol (lub 2,5 mg) sodu. Należy to uwzględnić w przypadku leczenia pacjentów, będących na diecie z kontrolowaną zawartością sodu. Na podstawie właściwości farmakodynamicznych jest mało prawdopodobne, aby niwolumab miał wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Z powodu potencjalnych działań niepożądanych, takich jak zmęczenie należy zalecić pacjentom, aby zachowali ostrożność podczas prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn, dopóki nie są pewni, że niwolumab nie wpływa negatywnie na ich organizm.Interakcje:
Niwolumab jest ludzkim przeciwciałem monoklonalnym, i dlatego nie wykonano badań interakcji farmakokinetycznych. Ponieważ przeciwciała monoklonalne nie są metabolizowane przez enzymy cytochromu P450 (CYP) lub inne enzymy metabolizujące leki, nie przewiduje się, aby zahamowanie lub indukowanie tych enzymów przez przyjmowane jednocześnie produkty lecznicze miało wpływ na farmakokinetykę niwolumabu. Należy unikać systemowego stosowania kortykosteroidów i innych leków immunosupresyjnych przed rozpoczęciem stosowania niwolumabu ze względu na możliwy wpływ tych leków na aktywność farmakodynamiczną niwolumabu. Jednak po rozpoczęciu podawania niwolumabu można stosować systemowo kortykosteroidy i inne leki immunosupresyjne w celu leczenia działań niepożądanych pochodzenia immunologicznego. Wstępne wyniki wskazują, że immunosupresja systemowa po rozpoczęciu leczenia niwolumabem nie wydaje się hamować odpowiedzi na niwolumab.Ciąża i laktacja:
Brak danych dotyczących stosowania niwolumabu u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały toksyczność wobec zarodka i płodu. Wiadomo, że ludzkie immunoglobuliny IgG4 przenikają przez barierę łożyskową, a niwolumab jest przeciwciałem z klasy IgG4, dlatego niwolumab może przenikać z organizmu matki do rozwijającego się płodu. Nie zaleca się stosowania niwolumabu w okresie ciąży, a także u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących skutecznej antykoncepcji, chyba że korzyść kliniczna przeważa nad ryzykiem. Należy stosować skuteczną antykoncepcję przez co najmniej 5 m-cy po przyjęciu ostatniej dawki produktu OPDIVO. Nie wiadomo, czy niwolumab lub jego metabolity przenikają do mleka ludzkiego. Ponieważ liczne produkty lecznicze, w tym przeciwciała, mogą być wydzielane z mlekiem ludzkim, nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków/niemowląt. Należy podjąć decyzję, czy przerwać karmienie piersią, czy też przerwać stosowanie niwolumabu, biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka oraz korzyści z leczenia dla kobiety. Nie przeprowadzono badań oceniających wpływ niwolumabu na płodność. Dlatego wpływ niwolumabu na płodność u mężczyzn i kobiet jest nieznany.Działania niepożądane:
Stosowanie niwolumabu jest najczęściej związane z działaniami niepożądanymi pochodzenia immunologicznego. Większość z nich, w tym ciężkie reakcje, ustępowała po rozpoczęciu odpowiedniej farmakoterapii lub po odstawieniu niwolumabu. Wyniki zebrane w dwóch badaniach 3 fazy dotyczących czerniaka (CA209066 i CA209037) wskazują, że najczęściej występującymi działaniami niepożądanymi (≥10%) były uczucie zmęczenia (33%), wysypka (20%), świąd (18%), biegunka (16%) i nudności (14%). Większość działań niepożądanych miała nasilenie łagodne do umiarkowanego (stopienia 1. lub 2.). Działania niepożądane u pacjentów z zaawansowanym czerniakiem leczonych niwolumabem w dawce 3 mg/kg mc. Zakażenia i zarażenia pasożytnicze: (często) zakażenia górnych dróg oddechowych. Zaburzenia układu immunologicznego: (często) reakcja związana z wlewem dożylnym: (niezbyt często) reakcja anafilaktyczna a, nadwrażliwośća. Zaburzenia endokrynologiczne: (często) niedoczynność tarczycy, nadczynność tarczycy, hiperglikemia; (niezbyt często) niewydolność nadnerczy, niedoczynność przysadki, zapalenie przysadki, zapalenie tarczycy, kwasica ketonowa, cukrzyca. Zaburzenia metabolizmu i odżywiania: (często) hiponatremia, zmniejszenie apetytu. Zaburzenia układu nerwowego: (często) neuropatia obwodowa, ból głowy, zawroty głowy; (niezbyt często) zespół Guillain-Barré, demielinizacja, zespół osłabienia mięśniowego, neuropatia pochodzenia autoimmunologicznego (w tym niedowład nerwu twarzowego i nerwu odwodzącego). Zaburzenia oka: (niezbyt często) zapalenie błony naczyniowej oka. Zaburzenia serca: (niezbyt często) arytmia (w tym arytmia komorowa). Zaburzenia naczyniowe: (często) nadciśnienie. Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia: (często) zapalenie płuc, duszność, kaszel. Zaburzenia żołądka i jelit: (bardzo często) biegunka, nudności; (często) zapalenie jelita grubego, zapalenie jamy ustnej, wymioty, ból brzucha, zaparcie; (niezbyt często) zapalenie trzustki. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: (bardzo często) wysypka, świąd; (często) bielactwo, sucha skóra, rumień, łysienie; (niezbyt często) rumień wielopostaciowy, łuszczyca, trądzik różowaty Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej: (często) bóle mięśniowo-szkieletowe, ból stawów. Zaburzenia nerek i dróg moczowych: (niezbyt często) kanalikowo-śródmiąższowe zapalenie nerek, niewydolność nerek. Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: (bardzo często) uczucie zmęczenia: (często) gorączka, obrzęk, (w tym obrzęk obwodowy). Badania diagnostyczne: (bardzo często) zwiększenie aktywności AspAT, zwiększenie aktywności AlAT, zwiększenie stężenia bilirubiny całkowitej, zwiększenie aktywności fosfatazy alkalicznej, zwiększenie stężenia kreatyniny, limfocytopenia, małopłytkowość, niedokrwistość; (często) zwiększenie aktywności lipazy, zwiększenie aktywności amylazy we krwi, neutropenia. Szczegóły dotyczące działań niepożądanych, patrz ChPL. W badaniach CA209066 i CA209037 częstość występowania zapalenia płuc, w tym śródmiąższowej choroby płuc, wynosiła 2,3% (11/474). We wszystkich przypadkach nasilenie zaburzeń oceniono na stopnia 1. lub 2. Zaburzenia stopnia 2. stwierdzono u 1,7% (8/474) pacjentów. Mediana czasu do wystąpienia wynosiła 2,1 miesiąca (zakres: 0,8–5,1). Ośmiu pacjentów otrzymywało duże dawki kortykosteroidów (w dawce równoważnej co najmniej 40 mg prednizonu), z medianą dawki początkowej 1,5 mg/kg mc. (zakres: 0,7-4,8), przez okres, którego mediana wynosiła 0,6 m-ca (zakres: 0,1-1,0). Zaburzenia ustąpiły u 8 pacjentów (73%), a mediana czasu do ich ustąpienia wynosiła 1,4 m-ca (zakres: 0,2-2,8). W badaniach CA209066 i CA209037 częstość występowania biegunki lub zapalenia jelita grubego wynosiła 16,5% (78/474). Zdarzenia stopnia 2. i 3. wystąpiły odpowiednio u 3,2: (15/474) i 1,3% (6/474) pacjentów. W badaniach tych nie odnotowano przypadków stopnia 4. ani 5. Mediana czasu do wystąpienia wynosiła 1,9 m-ca (zakres: 0,0-13,3). 7 pacjentów otrzymywało duże dawki kortykosteroidów (w dawce równoważnej co najmniej 40 mg prednizonu), z medianą dawki początkowej 1,0 mg/kg mc. (zakres: 0,6-4,7), przez okres, którego mediana wynosiła 1,1 m-ca (zakres: 0,1-2,4). 2 pacjentów (0,4%) z zapaleniem jelita grubego stopnia 3. wymagało trwałego odstawienia niwolumabu. Zaburzenia ustąpiły u 68 pacjentów (88%), a mediana czasu do ich ustąpienia wynosiła 0,3 m-ca (zakres: 0,0-12,5+); + oznacza obserwację cenzorowaną. W badaniach CA209066 i CA209037 częstość występowania nieprawidłowości w badaniach czynnościowych wątroby wynosiła 6,8% (32/474). Zdarzenia stopnia 2, 3. lub 4. wystąpiły odpowiednio u 0,8% (4/474), 1,5% (7/474) i 0,4% (2/474) pacjentów. W badaniach tych nie odnotowano przypadków stopnia 5. Mediana czasu do wystąpienia wynosiła 2,8 m-ca (zakres: 0,5-14,0). 4 pacjentów otrzymywało duże dawki kortykosteroidów (w dawce równoważnej co najmniej 40 mg prednizonu), z medianą dawki początkowej 1,6 mg/kg mc. (zakres: 0,4-4,7), przez okres, którego mediana wynosiła 1,2 m-ca (zakres: 0,9–1,7). 6 pacjentów (1,3%), 4 z nieprawidłowymi wynikami badań czynności wątroby stopnia 3. i 2 stopnia 4., wymagało trwałego odstawienia niwolumabu. Zaburzenia ustąpiły u 26 pacjentów (81%), a mediana czasu do ich ustąpienia wynosiła 0,7 m-ca (zakres: 0,2-9,6+). W badaniach CA209066 i CA209037 częstość występowania zapalenia nerek lub zaburzenia czynności nerek wynosiła 1,9% (9/474). Zdarzenia stopnia 2. i 3. wystąpiły odpowiednio u 0,2% (1/474) i 0,6% (3/474) pacjentów. W badaniach tych nie odnotowano przypadków zapalenia nerek lub zaburzenia czynności nerek stopnia 4. lub 5. Mediana czasu do wystąpienia wynosiła 3,5 m-ca (zakres: 0,9-6,4). 4 pacjentów otrzymywało duże dawki kortykosteroidów (w dawce równoważnej co najmniej 40 mg prednizonu), z medianą dawki początkowej 1,3 mg/kg mc. (zakres: 0,7-2,1), przez okres, którego mediana wynosiła 0,5 m-ca (zakres: 0,2-1,0). Zaburzenia ustąpiły u 7 pacjentów (78%), a mediana czasu do ich ustąpienia wynosiła 1,25 m-ca (zakres: 0,5-4,7+). W badaniach CA209066 i CA209037 częstość występowania chorób tarczycy, w tym niedoczynności tarczycy lub nadczynności tarczycy, wynosiła 7,6% (36/474). Choroby tarczycy stopnia 2. i 3. wystąpiły odpowiednio u 4,2% (20/474) i 0,2% (1/474) pacjentów. Niedoczynność przysadki (stopnia 3.), niewydolność kory nadnerczy (stopnia 2.), cukrzyca (stopnia 2.) i cukrzycowa kwasica ketonowa (stopnia 3.) wystąpiły każda u 1 pacjenta (każda 0,2%). Mediana czasu do wystąpienia tych endokrynopatii wynosiła 2,4 m-ca (zakres: 0,8–10,8). 2 pacjentów otrzymywało duże dawki kortykosteroidów (w dawce równoważnej co najmniej 40 mg prednizonu), w dawce początkowej 0,7 mg/kg mc. oraz 1,3 mg/kg mc. odpowiednio przez 0,4 m-ca oraz 0,7 m-ca. Zaburzenia ustąpiły u 18 pacjentów (45%), a mediana czasu do ich ustąpienia wynosiła 6,4 m-ca (0,2-15,4+). W badaniach CA209066 i CA209037 częstość występowania wysypki wyniosła 36,1% (171/474). Przypadki wysypki stopnia 2. i 3. wystąpiły u 6,1% (29/474) i 0,8% (4/474) pacjentów. W badaniach tych nie zgłoszono żadnego przypadku stopnia 4. lub 5. Mediana czasu do wystąpienia zdarzenia wynosiła 1,4 m-ca (zakres: 0,0-13,1). 2 pacjentów otrzymywało duże dawki kortykosteroidów (w dawce równoważnej co najmniej 40 mg prednizonu), w dawce początkowej 0,7 mg/kg mc. oraz 0,9 mg/kg mc. odpowiednio przez 0,5 m-ca oraz 0,1 m-ca. Zaburzenia ustąpiły u 87 pacjentów (51%), a mediana czasu do ich ustąpienia wynosiła 4,6 m-ca (0,0-19,1+). W badaniach CA209066 i CA209037 częstość występowania nadwrażliwości/reakcji na wlew wyniosła 5,3% (25/474), w tym u 1 pacjenta wystąpiła reakcja stopnia 3. (0,2%). W badaniach CA209066 i CA209037 odsetki pacjentów, u których nastąpiła zmiana wyjściowego wyniku badania laboratoryjnego do nieprawidłowości stopnia 3. lub 4., były następujące: 4,6% w przypadku niedokrwistości (wszystkie stopnia 3.), 0,2% dla małopłytkowości, 7% dla limfocytopenii, 0,9% w przypadku neutropenii, 2,4% w przypadku zwiększenia aktywności fosfatazy alkalicznej, 3,3% w przypadku zwiększenia aktywności AspAT, 2,4% w przypadku zwiększenia aktywności AlAT, 1,5% w przypadku zwiększenia stężenia bilirubiny całkowitej oraz 0,9% w przypadku zwiększenia stężenia kreatyniny. Istnieje możliwość wystąpienia reakcji immunologicznej na niwolumab. Spośród 388 pacjentów leczonych niwolumabem w dawce 3 mg/kg mc. co 2 tyg. zbadanych w celu wykrycia obecności przeciwciał przeciwko produktowi, u 30 (7,7%) pacjentów stwierdzono występowanie przeciwciał przeciwko produktowi stosując metodę elektrochemiluminescencji. Tylko 2 pacjentów (0,5%) zostało określonych jako trwale pozytywni. Przeciwciała neutralizujące wykryto tylko w 2 próbkach (0,5%) spośród próbek, w których stwierdzono obecność przeciwciał przeciwko produktowi. Nie ma dowodów na zmianę profilu farmakokinetycznego lub profilu toksyczności związaną z obecnością przeciwciał przeciwko produktowi.Przedawkowanie:
Nie stwierdzono przypadków przedawkowania w badaniach klinicznych. W przypadku przedawkowania pacjentów należy uważnie monitorować w celu wykrycia objawów przedmiotowych lub podmiotowych działań niepożądanych, a w razie potrzeby należy natychmiast zastosować odpowiednie leczenie objawowe.Działanie:
Niwolumab jest ludzkim przeciwciałem monoklonalnym (HuMAb), z klasy immunoglobulin G4 (IgG4), które wiąże się z receptorem zaprogramowanej śmierci-1 (PD-1) i blokuje jego oddziaływanie z PD-L1 i PD-L2. Receptor PD-1 jest ujemnym regulatorem aktywności limfocytów T i wykazano, że uczestniczy w kontroli odpowiedzi immunologicznej ze strony limfocytów T. Przyłączenie się do receptora PD-1 ligandów PD-L1 i PD-L2, które są obecne na komórkach prezentujących przeciwciała i mogą ulegać ekspresji w komórkach nowotworów lub w innych komórkach występujących w mikrośrodowisku guza, powoduje zahamowanie proliferacji limfocytów T oraz wydzielania cytokin. Niwolumab nasila odpowiedź limfocytów T, w tym odpowiedzi przeciwnowotworowe, poprzez zablokowanie przyłączania się ligandów PD-L1 i PD-L2 do receptora PD-1. W modelach myszy syngenicznych zablokowanie aktywności receptora PD-1 powodowało zmniejszenie wzrostu guza.Skład:
1 ml konc. zawiera 10 mg niwolumabu.
