Xeljanz, 56 szt., Tofacitinib, tabl. powl.
Rx-z
100%bezpł. zł
Wskazania:
Produkt leczniczy w skojarzeniu z metotreksatem (ang. MTX) jest wskazany w leczeniu aktywnego reumatoidalnego zapalenia stawów (RZS) o nasileniu od umiarkowanego do ciężkiego u dorosłych pacjentów z niewystarczającą odpowiedzią lub z nietolerancją na jeden lub więcej leków przeciwreumatycznych modyfikujących przebieg choroby. Produkt leczniczy może być stosowany w monoterapii w przypadku nietolerancji metotreksatu lub jeśli leczenie metotreksatem jest nieodpowiednie. Tofacytynib w skojarzeniu z MTX jest wskazany w leczeniu aktywnego łuszczycowego zapalenia stawów (ŁZS) u dorosłych pacjentów, u których wystąpiła niewystarczająca odpowiedź lub nietolerancja na wcześniejsze leczenie lekiem przeciwreumatycznym modyfikującym przebieg choroby (ang. DMARD). Tofacytynib jest wskazany w leczeniu czynnej postaci wrzodziejącego zapalenia jelita grubego (WZJG) o nasileniu od umiarkowanego do ciężkiego u dorosłych pacjentów z niewystarczającą odpowiedzią, utratą odpowiedzi lub nietolerancją leczenia konwencjonalnego lub leczenia biologicznego.Dawkowanie:
Leczenie powinien rozpocząć i nadzorować lekarz specjalizujący się w rozpoznaniu i leczeniu chorób, w których wskazane jest stosowanie tofacytynibu. Reumatoidalne zapalenie stawów lub łuszczycowe zapalenie stawów. Zalecana dawka to 5 mg podawane 2x/dobę. Dostosowanie dawki. Nie ma konieczności dostosowywania dawki w przypadku stosowania tego produktu w skojarzeniu z MTX. Wrzodziejące zapalenie jelita grubego. Zalecana dawka to 10 mg podawana doustnie 2x/dobę przez 8 tyg. w leczeniu indukującym i 5 mg 2x/dobę w leczeniu podtrzymującym. U pacjentów, u których do 8. tyg. nie uzyska się wystarczających korzyści terapeutycznych, leczenie indukujące dawką 10 mg 2x/dobę można przedłużyć o dodatkowe 8 tyg. (co daje łącznie 16 tyg.), a następnie dawkę należy zmniejszyć do 5 mg 2x/dobę w leczeniu podtrzymującym. Leczenie indukujące tofacytynibem należy przerwać u każdego pacjenta, u którego do 16. tyg. nie uzyska się żadnych korzyści terapeutycznych. U niektórych pacjentów, np. u osób, u których leczenie antagonistami czynnika martwicy nowotworu (TNF) zakończyło się niepowodzeniem, należy rozważyć kontynuację dawki 10 mg 2x/dobę w leczeniu podtrzymującym w celu utrzymania korzyści terapeutycznych. Pacjenci, u których stwierdzono zmniejszenie odpowiedzi na leczenie podtrzymujące tofacytynibemw dawce 5 mg 2x/dobę, mogą odnieść korzyści ze zwiększenia dawki produktu do 10 mg 2x/dobę. U pacjentów, u których uzyskano odpowiedź na leczenie tofacytynibem, można – zgodnie ze standardowymi zasadami postępowania – zmniejszyć dawkę kortykosteroidów i/lub zaprzestać ich podawania. Wznowienie leczenia u pacjentów z WZJG. U pacjentów, u których leczenie zostało przerwane, można rozważyć jego wznowienie. U pacjentów z utratą odpowiedzi można rozważyć ponowne przeprowadzenie leczenia indukującego tofacytynibem w dawce 10 mg 2x/dobę. W badaniach klinicznych okres przerwy w leczeniu nie przekraczał roku. Skuteczność można odzyskać do 8. tyg., stosując tofacytynib w dawce10 mg 2x/dobę. Przerwanie i zaprzestanie leczenia. Jeżeli u pacjenta wystąpi ciężkie zakażenie, leczenie tofacytynibem należy przerwać i wznowić dopiero po ustąpieniu zakażenia. W przypadku stwierdzenia w wynikach badań laboratoryjnych krwi nieprawidłowości zależnych od dawki, w tym limfopenii, neutropenii i niedokrwistości, konieczne może być przerwanie dawkowania. Jak zostało opisane w poniżej, zalecenia dotyczące przerwania dawkowania lub trwałego zaprzestania leczenia wydawane są w zależności od stopnia nieprawidłowości wyników badań laboratoryjnych. Zaleca się, aby nie rozpoczynać dawkowania u pacjentów, u których bezwzględna liczba limfocytów (ALC) wynosi mniej niż 750 komórek/mm3 - patrz ChPL. Interakcje z innymi lekami. Całkowitą dawkę dobową tofacytynibu należy zmniejszyć o połowę u pacjentów przyjmujących silne inhibitory izoenzymu 3A4 cytochromu P450 (np. ketokonazol) oraz u pacjentów przyjmujących jednocześnie 1 lub więcej produktów leczniczych, które zarówno umiarkowanie hamują aktywność izoenzymu CYP3A4, jak i są silnymi inhibitorami izoenzymu CYP2C19 (np. flukonazol): dawkę tofacytynibu należy zmniejszyć do 5 mg raz/dobę u pacjentów przyjmujących 5 mg 2x/dobę, dawkę tofacytynibu należy zmniejszyć do 5 mg 2x/dobę u pacjentów przyjmujących 10 mg 2x/dobę. Pacjenci w podeszłym wieku. Nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów w wieku 65 lat lub starszych. Dane dotyczące pacjentów w wieku 75 lat i starszych są ograniczone. Zaburzenia czynności wątrobi i nerek - patrz ChPL. Dzieci i młodzież. Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności tofacytynibu u dzieci w wieku 0-18 lat. Dane nie są dostępne.Uwagi:
W przypadku pacjentów mających trudności z połykaniem, tabletki tofacytynibu można rozkruszyć i podawać z wodą. Produkt leczniczy podawany jest doustnie niezależnie od posiłku.Przeciwwskazania:
Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą. Czynna gruźlica, ciężkie zakażenia, takie jak posocznica lub zakażenia oportunistyczne. Ciężkie zaburzenia czynności wątroby. Ciąża i laktacja.Ostrzeżenia specjalne / Środki ostrożności:
Nie przeprowadzono badań dotyczących skojarzonego stosowania produktu leczniczego z biologicznymi lekami przeciwreumatycznymi modyfikującymi przebieg choroby (DMARD), takimi jak antagoniści czynnika martwicy nowotworu (TNF), antagoniści receptora interleukiny (IL)-1R, antagoniści receptora interleukiny (IL)-6R, przeciwciałami monoklonalnymi anty-CD20, selektywnymi modulatorami kostymulacji i z silnymi immunosupresantami, takimi jak azatiopryna, cyklosporyna i takrolimus, dlatego należy unikać stosowania takich skojarzeń u pacjentów z RZS ze względu na możliwość zwiększonej immunosupresji oraz zwiększonego ryzyka zakażeń. Większą częstość występowania zdarzeń niepożądanych zgłaszano w przypadku skojarzonego stosowania produktu leczniczego z metotreksatem niż produktu leczniczego w monoterapii. U pacjentów z RZS przyjmujących produkt leczniczy zgłaszano ciężkie, a niekiedy zakończone zgonem zakażenia wywołane patogenami bakteryjnymi, mykobakteryjnymi, inwazyjnymi grzybiczymi, wirusowymi oraz innymi patogenami oportunistycznymi. Ryzyko zakażeń oportunistycznych jest większe u pacjentów z azjatyckich regionów geograficznych. Nie należy rozpoczynać leczenia produktem leczniczym u pacjentów z czynnymi zakażeniami, w tym zakażeniami miejscowymi. Przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym należy rozważyć ryzyko i korzyści z leczenia u pacjentów: z nawracającymi zakażeniami; z ciężkimi lub oportunistycznymi zakażeniami w wywiadzie; mieszkających lub podróżujących po terenach występowania endemicznych grzybic; z współistniejącymi chorobami, które mogą predysponować do występowania zakażeń. Pacjentów należy ściśle monitorować w kierunku rozwoju objawów podmiotowych i przedmiotowych zakażeń w trakcie i po zakończeniu leczenia produktem leczniczym. Jeżeli u pacjenta wystąpi ciężkie zakażenie, zakażenie oportunistyczne lub posocznica, leczenie należy przerwać. Pacjenta, u którego rozwinęło się nowe zakażenie podczas leczenia produktem leczniczym, należy jak najszybciej poddać pełnym badaniom diagnostycznym właściwym dla pacjentów z niedoborami odporności oraz rozpocząć u niego odpowiednie leczenie przeciwdrobnoustrojowe. Pacjent powinien być ściśle monitorowany. Na ogół zakażenia występują częściej w populacji pacjentów w podeszłym wieku i u pacjentów z cukrzycą, należy więc zachować ostrożność podczas leczenia pacjentów w podeszłym wieku i pacjentów z cukrzycą. Ryzyko zakażenia może zwiększać się wraz ze wzrostem stopnia limfopenii, więc podczas indywidualnej oceny ryzyka zakażenia u danego pacjenta należy wziąć pod uwagę liczbę limfocytów. Kryteria dotyczące przerwania leczenia i monitorowania pacjentów w kierunku występowania limfopenii. Przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym należy rozważyć ryzyko i korzyści z leczenia u pacjentów: którzy byli narażeni na gruźlicę; którzy mieszkali w regionach występowania gruźlicy endemicznej lub po takich regionach podróżowali. Pacjentów należy ocenić i zbadać w kierunku występowania utajonego lub czynnego zakażenia przed rozpoczęciem podawania produktu leczniczego oraz zgodnie z obowiązującymi wytycznymi w trakcie terapii. Przed rozpoczęciem podawania produktu leczniczego pacjentów z utajoną gruźlicą, u których wyniki badań były dodatnie, należy poddać standardowemu leczeniu przeciwprątkowemu. Leczenie przeciwgruźlicze należy również rozważyć przed rozpoczęciem podawania produktu leczniczego pacjentom, u których wyniki badań w kierunku gruźlicy były ujemne, ale którzy przebyli utajoną lub czynną gruźlicę w przeszłości i nie można u nich potwierdzić odpowiedniego schematu leczenia, jak też u pacjentów z ujemnym wynikiem badania, ale u których występują czynniki ryzyka zakażenia prątkami gruźlicy. Zaleca się konsultację z lekarzem specjalizującym się w leczeniu gruźlicy. Pomoże to w ustaleniu, czy rozpoczęcie leczenia przeciwko gruźlicy jest odpowiednie dla danego pacjenta. Pacjentów należy ściśle monitorować w kierunku występowania objawów przedmiotowych i podmiotowych gruźlicy, w tym pacjentów, u których badania przed rozpoczęciem leczenia w kierunku występowania utajonej gruźlicy były ujemne. W badaniach klinicznych produktu leczniczego obserwowano reaktywację wirusa oraz przypadki reaktywacji wirusa z grupy herpes (np. półpasiec). U pacjentów leczonych produktem leczniczym zapadalność na półpaśca wydaje się być większa u pacjentów o pochodzeniu japońskim i koreańskim, jak również u pacjentów z przewlekłym RZS, którzy otrzymywali wcześniej 2 lub więcej biologiczne leki z grupy DMARD. U pacjentów, u których całkowita liczba limfocytów (ALC) wynosi mniej niż 1000 komórek/mm3 może wystąpić zwiększone ryzyko półpaśca. Wpływ produktu leczniczego na reaktywację wirusa wywołującego przewlekłe zapalenie wątroby nie jest znany. Pacjenci z dodatnim wynikiem testu na wirusowe zapalenie wątroby typu B lub C zostali wykluczeni z udziału w badaniach klinicznych. Przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym u pacjentów należy przeprowadzić badania przesiewowe w kierunku wirusowego zapalenia wątroby zgodnie z wytycznymi praktyki klinicznej. Należy rozważyć ryzyko i korzyści z leczenia produktem leczniczym przed rozpoczęciem leczenia u pacjentów, u których występuje lub występował nowotwór złośliwy inny niż skutecznie wyleczony nieczerniakowy rak skóry lub w przypadku rozważania kontynuacji leczenia produktem leczniczym pacjentów, u których wystąpił nowotwór złośliwy. Istnieje prawdopodobieństwo, że produkt negatywnie wpływa na mechanizmy układu odpornościowego, które chronią przed rozwojem nowotworów złośliwych. U pacjentów leczonych produktem leczniczym obserwowano przypadki występowania chłoniaka. U pacjentów z RZS, zwłaszcza z wysoce aktywną postacią choroby, może wystąpić większe (nawet kilkakrotnie) niż w populacji ogólnej ryzyko rozwoju chłoniaka. Nie wiadomo, czy produkt leczniczy wpływa na rozwój chłoniaka. W badaniach klinicznych i po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu obserwowano przypadki występowania innych nowotworów złośliwych, między innymi raka płuca, raka piersi, czerniaka, raka prostaty i raka trzustki. Wpływ produktu na rozwój i przebieg choroby nowotworowej jest nieznany. U pacjentów leczonych produktem leczniczym zgłaszano występowanie nieczerniakowego raka skóry. U pacjentów, którzy znajdują się w grupie zwiększonego ryzyka raka skóry, zaleca się przeprowadzanie okresowych badań skóry. Zachowanie ostrożności zaleca się również u pacjentów z przewlekłymi chorobami płuc w wywiadzie, ponieważ mogą być oni bardziej podatni na zakażenia. W badaniach klinicznych oraz po wprowadzeniu produktu do obrotu u pacjentów leczonych produktem leczniczym zgłaszano przypadki śródmiąższowej choroby płuc (niektóre zakończone zgonem), jednak rola hamowania aktywności kinaz janusowych (JAK) w zgłoszonych przypadkach nie jest znana. Wiadomo, że pacjenci pochodzenia azjatyckiego z RZS znajdują się w grupie większego ryzyka śródmiąższowej choroby płuc, dlatego należy zachować ostrożność podczas leczenia tej grupy pacjentów. W badaniach klinicznych zgłaszano przypadki występowania perforacji żołądka i jelit, jednak rola hamowania JAK nie jest w nich znana. U pacjentów, którzy mogą należeć do grupy zwiększonego ryzyka perforacji żołądka i jelit należy zachować szczególną ostrożność podczas stosowania produktu leczniczego (np. u pacjentów z zapaleniem uchyłków w wywiadzie, pacjentów stosujących jednocześnie kortykosteroidy i/lub NLPZ). Pacjentów, u których pojawiły się nowe objawy podmiotowe i przedmiotowe ze strony jamy brzusznej, należy jak najszybciej poddać badaniom w kierunku wczesnego rozpoznania perforacji żołądka i jelit. Pacjenci z RZS znajdują się w grupie zwiększonego ryzyka chorób sercowo-naczyniowych i w związku z tym w ramach standardowej opieki zdrowotnej należy u nich kontrolować czynniki ryzyka (np. nadciśnienie tętnicze, hiperlipidemię). Leczenie produktem było związane ze zwiększoną częstością występowania u niektórych pacjentów większej aktywności enzymów wątrobowych. Należy zachować ostrożność rozważając rozpoczęcie leczenia produktem leczniczym u pacjentów ze zwiększoną aktywnością aminotransferazy alaninowej (AlAT) lub aminotransferazy asparaginowej (AspAT), szczególnie podczas skojarzonego leczenia potencjalnie hepatotoksycznymi produktami leczniczymi, takimi jak metotreksat. Po rozpoczęciu leczenia zaleca się przeprowadzanie rutynowych prób wątrobowych i jak najszybsze ustalenie przyczyny wszelkich zaobserwowanych zwiększonych aktywności enzymów wątrobowych, aby zidentyfikować potencjalne przypadki polekowego uszkodzenia wątroby. Jeśli istnieje podejrzenie polekowego uszkodzenia wątroby, należy przerwać podawanie produktu leczniczego aż do wykluczenia takiej diagnozy. Leczenie produktem leczniczym było związane ze zwiększoną częstością występowania limfopenii w porównaniu z placebo. Liczba limfocytów mniejsza niż 750 komórek/mm3 była związana ze zwiększoną częstością ciężkich zakażeń. U pacjentów, u których potwierdzona liczba limfocytów wynosi mniej niż 750 komórek/mm3, nie zaleca się rozpoczynania ani kontynuacji leczenia produktem. Liczbę limfocytów należy monitorować przed rozpoczęciem leczenia, a następnie co 3 m-ce. Leczenie produktem leczniczym było związane ze zwiększoną częstością występowania neutropenii (mniej niż 2000 komórek/mm3) w porównaniu z placebo. U pacjentów, u których całkowita liczba neutrofili (ANC) jest mniejsza niż 1000 komórek/mm3, nie zaleca się rozpoczynania leczenia produktem leczniczym. ANC należy monitorować przed rozpoczęciem leczenia, po upływie 4-8 tyg. od jego rozpoczęcia, a następnie co 3 m-ce. Leczenie produktem leczniczym było związane ze zmniejszeniem stężenia hemoglobiny. Nie zaleca się rozpoczynania leczenia produktem leczniczym u pacjentów, u których stężenie hemoglobiny jest mniejsze niż 9 g/dl. Stężenie hemoglobiny należy monitorować przed rozpoczęciem leczenia, po upływie 4-8 tyg. od jego rozpoczęcia, a następnie co 3 m-ce. Leczenie produktem leczniczym było związane z występowaniem zwiększonych parametrów lipidowych, takich jak całkowity cholesterol, lipoproteiny o małej gęstości (LDL) i lipoproteiny o dużej gęstości (HDL). Maks. wpływ obserwowano na ogół w ciągu 6 tyg. Badanie parametrów lipidowych należy przeprowadzić po 8 tyg. od rozpoczęcia stosowania produktu leczniczego. Pacjentów należy poddać leczeniu zgodnie z wytycznymi praktyki klinicznej dotyczącymi leczenia hiperlipidemii. Zwiększone wartości całkowitego cholesterolu oraz LDL związane ze stosowaniem produktu leczniczego można zmniejszyć do ich wartości sprzed rozpoczęcia leczenia poprzez leczenie statynami. Zaleca się, aby przed rozpoczęciem stosowania produktu leczniczego u wszystkich pacjentów wykonać wszystkie obowiązujące szczepienia zgodnie z aktualnymi wytycznymi dotyczącymi szczepień. Zaleca się, aby nie podawać żywych szczepionek jednocześnie z produktem leczniczym. Podejmując decyzję o zastosowaniu żywych szczepionek przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym, należy wziąć pod uwagę stopień wydolności immunologicznej danego pacjenta. Profilaktyczne podanie szczepionki przeciw półpaścowi należy rozważyć zgodnie z wytycznymi dotyczącymi szczepień. Szczególną uwagę należy zwrócić na pacjentów z długotrwałym RZS, którzy wcześniej otrzymywali dwa lub więcej biologiczne leki z grupy DMARD. Jeśli podawana jest żywa szczepionka przeciw półpaścowi, należy ją podać jedynie pacjentom, którzy przebyli ospę wietrzną lub tym, którzy są seropozytywni względem wirusa ospy wietrznej i półpaśca (VZV). Jeśli przebycie ospy wietrznej jest wątpliwe lub niepewne, zaleca się wykonanie badań w kierunku przeciwciał przeciw VZV. Szczepienie żywymi szczepionkami powinno nastąpić co najmniej 2 tyg., a najlepiej 4 tyg., przed rozpoczęciem stosowania produktu leczniczego lub zgodnie z aktualnymi wytycznymi dotyczącymi szczepień w odniesieniu do immunomodulujących produktów leczniczych. Brak jest danych dotyczących wtórnego przenoszenia zakażenia przez żywe szczepionki u pacjentów otrzymujących produkt leczniczy. Na ogół pacjenci w podeszłym wieku są bardziej narażeni na ryzyko działań niepożądanych o zwiększonym nasileniu, dlatego należy zachować ostrożność podczas leczenia pacjentów w podeszłym wieku. Produkt leczniczy zawiera laktozę. Pacjenci z rzadkimi dziedzicznymi zaburzeniami związanymi z nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozygalaktozy nie powinni przyjmować tego produktu leczniczego. Produkt leczniczy nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.Interakcje:
Możliwość oddziaływania innych produktów leczniczych na farmakokinetykę produktu leczniczego. Produkt leczniczy jest metabolizowany przez izoenzym CYP3A4, więc możliwa jest interakcja z produktami leczniczymi, które hamują lub indukują izoenzym CYP3A4. Narażenie na produkt leczniczy jest większe w przypadku jednoczesnego podawania z silnymi inhibitorami izoenzymu CYP3A4 (np. ketokonazolem) lub jednoczesnego podawania z jednym lub kilkoma lekami, które powodują zarówno umiarkowane hamowanie aktywności izoenzymu CYP3A4, jak i silne hamowanie aktywności izoenzymu CYP2C19 (np. flukonazolem). Narażenie na produkt leczniczy zmniejsza się podczas jednoczesnego stosowania z silnymi induktorami CYP (np. ryfampicyną). Mało prawdopodobne jest, aby inhibitory samego izoenzymu CYP2C19 lub glikoproteiny P znacząco zmieniały farmakokinetykę produktu leczniczego. Jednoczesne stosowanie z ketokonazolem (silnym inhibitorem CYP3A4), flukonazolem (umiarkowanym inhibitorem CYP3A4 i silnym inhibitorem CYP2C19), takrolimusem (łagodnym inhibitorem CYP3A4) oraz cyklosporyną (umiarkowanym inhibitorem CYP3A4) zwiększało pole pod krzywą (AUC) produktu leczniczego, natomiast z ryfampicyną (silnym induktorem CYP) zmniejszało AUC produktu leczniczego. Jednoczesne stosowanie produktu leczniczego z silnymi induktorami CYP (np. ryfampicyną) może powodować brak lub zmniejszenie odpowiedzi klinicznej. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania produktu leczniczego z silnymi induktorami izoenzymu CYP3A4. Jednoczesne stosowanie z ketokonazolem i flukonazolem spowodowało zwiększenie Cmax produktu leczniczego, natomiast z takrolimusem, cyklosporyną i ryfampicyną zmniejszenie Cmax produktu leczniczego. Jednoczesne stosowanie z MTX w dawce 15-25 mg raz/tydzień nie wpływało na farmakokinetykę produktu leczniczego u pacjentów z RZS. Wpływ innych leków na farmakokinetykę (PK) produktu leczniczego - szczegóły patrz ChPL. Możliwość oddziaływania produktu leczniczego na farmakokinetykę innych produktów leczniczych. Badania in vitro wskazują, że tofacytynib nie hamuje ani nie indukuje znacząco aktywności głównych izoenzymów CYP metabolizujących leki u ludzi (CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 oraz CYP3A4) w stężeniach przekraczających odpowiednio 160 i 268 razy Cmax całkowite oraz w stanie wolnym w stanie stacjonarnym dla dawki 5 mg 2x/dobę u pacjentów z RZS. Wyniki badań in vitro zostały potwierdzone przez badania interakcji leków u ludzi, które nie wykazały zmian w farmakokinetyce midazolamu, wysoce wrażliwego substratu izoenzymu CYP3A4, podczas jednoczesnego stosowania z produktem leczniczym. Badania in vitro wskazują, że tofacytynib nie hamuje znacząco aktywności głównych urydyno-5'-difosforanoglukuronylotransferaz (UGT) metabolizujących leki u ludzi (UGT1A1, UGT1A4, UGT1A6, UGT1A9 i UGT2B7) w stężeniach przekraczających 535 i 893 razy Cmax całkowite oraz w stanie wolnym w stanie stacjonarnym dla dawki 5 mg 2x/dobę u pacjentów z RZS. Dane z badań in vitro wskazują, że istnieje również małe prawdopodobieństwo, że produkt leczniczy w stężeniach terapeutycznych hamuje nośniki, takie jak glikoproteinę P, polipeptyd transportujący aniony organiczne, nośniki anionów lub kationów organicznych. Jednoczesne podawanie produktu leczniczego nie wpływało na farmakokinetykę doustnych środków antykoncepcyjnych, lewonorgestrelu i etynyloestradiolu u zdrowych ochotniczek. U pacjentów z RZS jednoczesne podawanie produktu leczniczego z MTX w dawkach 15-25 mg raz/tydzień zmniejszało AUC i Cmax MTX o 10% i 13%, odpowiednio. Stopień zmniejszenia ekspozycji na MTX nie uzasadnia konieczności modyfikacji indywidualnego dawkowania MTX. Jednoczesne stosowanie produktu leczniczego nie miało wpływu na farmakokinetykę metforminy, co wskazuje, że produkt leczniczy nie wpływa na nośniki kationów organicznych (OCT2) u zdrowych ochotników.Ciąża i laktacja:
Nie przeprowadzono odpowiednich i właściwie kontrolowanych badań dotyczących stosowania tofacytynibu u kobiet w ciąży. Tofacytynib wykazywał działanie teratogenne u szczurów i królików, a także wpływał na przebieg porodu oraz na rozwój okołoporodowy i poporodowy. W celu zachowania ostrożności produkt leczniczy jest przeciwwskazany do stosowania w okresie ciąży. Kobiety w wieku rozrodczym należy poinformować o konieczności stosowania skutecznej metody antykoncepcji w trakcie leczenia produktem leczniczym i co najmniej przez 4 tyg. po podaniu ostatniej dawki. Nie wiadomo, czy produkt leczniczy przenika do mleka ludzkiego. Nie można wykluczyć zagrożenia dla dziecka karmionego piersią. Tofacytynib przenikał do mleka samic szczurów w okresie laktacji. W celu zachowania ostrożności produkt leczniczy jest przeciwwskazany do stosowania podczas karmienia piersią. Nie przeprowadzono badań dotyczących wpływu na płodność u ludzi. Tofacytynib zaburzał płodność samic szczurów, ale nie samców szczurów.Działania niepożądane:
Dane dotyczące bezpieczeństwa pochodzą z 6 wieloośrodkowych, kontrolowanych badań klinicznych prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby trwających 6-24 m-cy (badania fazy I–VI). Łącznie 6194 pacjentów (w badaniach fazy I, II i III oraz długoterminowych badaniach przedłużonych) zostało poddanych leczeniu dowolną dawką produktu. Średni okres leczenia wynosił 3,13 lat, a łączna całkowita ekspozycja na lek przy nawet 8 latach ciągłej ekspozycji na produkt leczniczy wyniosła 19405,8 pacjentolat. Wszyscy uczestnicy badań chorowali na RZS o nasileniu od umiarkowanego do ciężkiego. Średnia wieku pacjentów, którzy wzięli udział w badaniach klinicznych produktu leczniczego wynosiła 52,1 lat, a 83,2% stanowiły kobiety. Najczęściej zgłaszanymi ciężkimi działaniami niepożądanymi były ciężkie zakażenia. Najczęściej zgłaszanymi ciężkimi zakażeniami związanymi ze stosowaniem produktu leczniczego były: zapalenie płuc, zapalenie tkanki łącznej, półpasiec, zakażenie układu moczowego, zapalenie uchyłków oraz zapalenie wyrostka robaczkowego. Spośród zakażeń oportunistycznych związanych ze stosowaniem produktu leczniczego zgłaszano: gruźlicę i inne zakażenia prątkami i kryptokokami, histoplazmozę, kandydozę przełyku, półpaśca obejmującego wiele dermatomów, zakażenia wirusem cytomegalii, zakażenia wirusem BK oraz listeriozę. U niektórych pacjentów stwierdzono rozsiane, a nie miejscowe ogniska chorobowe. Istnieje również możliwość wystąpienia innych ciężkich zakażeń, które nie były zgłaszane w badaniach klinicznych (np. kokcydioidomikozy). Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi podczas pierwszych 3 m-cy w kontrolowanych badaniach klinicznych były: ból głowy, zakażenia górnych dróg oddechowych, zapalenie jamy nosowo-gardłowej, biegunka, nudności i nadciśnienie tętnicze. Odsetek pacjentów, którzy przerwali leczenie z powodu działań niepożądanych w ciągu pierwszych 3 m-cy badań klinicznych prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby i kontrolowanych placebo lub MTX wynosił 3,8% u pacjentów przyjmujących produkt leczniczy. Najczęstszymi zakażeniami powodującymi przerwanie leczenia były półpasiec i zapalenie płuc. Zakażenia i zarażenia pasożytnicze: (bardzo często) zapalenie jamy nosowo-gardłowej; (często) zapalenie płuc, grypa, półpasiec, zakażenie dróg moczowych, zapalenie zatok, zapalenie oskrzeli, zapalenie gardła; (niezbyt często) posocznica, gruźlica, pneumokokowe zapalenie płuc, bakteryjne zapalenie płuc, zapalenie uchyłków, odmiedniczkowe zapalenie nerek, zapalenie tkanki łącznej, bakteryjne zapalenie stawów, opryszczka zwykła, wirusowe zapalenie żołądka i jelit, zakażenie wirusowe; (rzadko) gruźlica OUN, kryptokokowe zapalenie opon mózgowych, posocznica moczowa, gruźlica rozsiana, martwicze zapalenie powięzi, bakteriemia, bakteriemia gronkowcowa, zapalenie płuc wywołane przez Pneumocystis jiroveci, zapalenie mózgu, mykobakterioza atypowa, zakażenie wywołane przez Mycobacterium avium complex, zakażenie wirusem cytomegalii. Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy): (niezbyt często) nieczerniakowe nowotwory skóry. Zaburzenia krwi i układu chłonnego: (często) leukopenia, niedokrwistość; (niezbyt często) limfopenia, neutropenia. Zaburzenia metabolizmu i odżywiania: (często) dyslipidemia, hiperlipidemia; (niezbyt często) odwodnienie. Zaburzenia psychiczne: (często) bezsenność. Zaburzenia układu nerwowego: (często) ból głowy; (niezbyt często) parestezje. Zaburzenia naczyniowe: (często) nadciśnienie tętnicze. Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia: (często) duszność, kaszel; (niezbyt często) niedrożność zatok. Zaburzenia żołądka i jelit: (często) ból brzucha, wymioty, biegunka, nudności, nieżyt błony śluzowej żołądka, niestrawność. Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: (niezbyt często) stłuszczenie wątroby. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: (często) wysypka; (niezbyt często) rumień, świąd. Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej: (często) Ból mięśniowo-szkieletowy, ból stawów; (niezbyt często) obrzęk stawów, zapalenie ścięgien. Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: (często) gorączka, obrzęk obwodowy, zmęczenie. Badania diagnostyczne: (często) zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych, zwiększone stężenie cholesterolu we krwi, zwiększenie mc., zwiększenie aktywności kinazy kreatynowej we krwi; (niezbyt często) zwiększenie aktywności aminotransferaz, nieprawidłowe wyniki prób wątrobowych, zwiększenie aktywności gammaglutamylotransferazy. Zwiększone stężenie kreatyniny we krwi, zwiększone stężenie lipoprotein o niskiej gęstości. Urazy, zatrucia i powikłania po zabiegach: (niezbyt często) naciągnięcie więzadła, nadwyrężenie mięśni. W kontrolowanych badaniach klinicznych III fazy odsetek zakażeń w okresie 0-3 m-cy w grupach pacjentów otrzymujących produkt leczniczy w monoterapii w dawce 5 mg 2x/dobę (ogółem 616 pacjentów) oraz 10 mg 2x/dobę (ogółem 642 pacjentów) wyniósł odpowiednio 16,2% (100 pacjentów) i 17,9% (115 pacjentów), w porównaniu do 18,9% (23 pacjentów) w grupie otrzymującej placebo (ogółem 122 pacjentów). W kontrolowanych badaniach klinicznych III fazy z zastosowaniem leczenia podstawowego lekami DMARD odsetek zakażeń w okresie 0-3 m-cy w grupach pacjentów otrzymujących produkt leczniczy w dawce 5 mg 2x/dobę (ogółem 973 pacjentów) oraz 10 mg 2x/dobę (ogółem 969 pacjentów) w skojarzeniu z lekami z grupy DMARD wyniósł odpowiednio 21,3% (207 pacjentów) i 21,8% (211 pacjentów), w porównaniu do 18,4% (103 pacjentów) w grupie otrzymującej placebo w skojarzeniu z DMARD (ogółem 559 pacjentów). Najczęściej zgłaszanymi zakażeniami były: zakażenia górnych dróg oddechowych i zapalenie jamy nosowo-gardłowej (odpowiednio 3,7% i 3,2%). Całkowity wskaźnik zakażeń dla produktu leczniczego w badaniu długotrwałego bezpieczeństwa stosowania uwzględniającym wszystkie populacje pacjentów narażonych na ten produkt (w sumie 4867 pacjentów) wyniósł 46,1 pacjenta ze zdarzeniami na 100 pacjentolat (odpowiednio 43,8 i 47,2 pacjenta dla dawki 5 mg i 10 mg 2x/dobę). W przypadku pacjentów stosujących produkt leczniczy w monoterapii (ogółem 1750 pacjentów) zakażenia wystąpiły u 48,9 i 41,9 pacjenta na 100 pacjentolat dla dawki 5 mg i 10 mg 2x/dobę, odpowiednio. U pacjentów stosujących leki DMARD w ramach leczenia podstawowego (ogółem 3117 pacjentów) zakażenia wystąpiły u 41,0 i 50,3 pacjenta na 100 pacjentolat dla dawki 5 mg i 10 mg 2x/dobę, odpowiednio. W kontrolowanych badaniach klinicznych, które prowadzono przez okres 6 m-cy i 24 m-cy, ciężkie zakażenia w grupie pacjentów otrzymujących produkt leczniczy w monoterapii w dawce 5 mg 2x/dobę wystąpiły u 1,7 pacjenta na 100 pacjentolat. W grupie pacjentów stosujących produkt leczniczy w monoterapii w dawce 10 mg 2x/dobę ciężkie zakażenia wystąpiły u 1,6 pacjenta na 100 pacjentolat, w grupie otrzymującej placebo nie było zdarzeń tego typu, natomiast w grupie otrzymującej MTX ciężkie zakażenia wystąpiły u 1,9 pacjenta na 100 pacjentolat obserwacji. W badaniach klinicznych trwających 6, 12 lub 24 m-ce, ciężkie zakażenia w grupach pacjentów otrzymujących produkt leczniczy w dawkach 5 mg 2x/dobę oraz 10 mg 2x/dobę w skojarzeniu z lekami z grupy DMARD wystąpiły u odpowiednio 3,6 i 3,4 pacjenta na 100 pacjentolat, natomiast w grupie otrzymującej placebo w skojarzeniu z DMARD u 1,7 pacjenta na 100 pacjentolat obserwacji. W badaniu długoterminowego bezpieczeństwa stosowania uwzględniającym wszystkie populacje pacjentów narażonych na produkt leczniczy ciężkie zakażenia w grupach pacjentów otrzymujących produkt leczniczy w dawkach 5 mg i 10 mg 2x/dobę wystąpiły ogólnie u odpowiednio 2,4 i 3,0 pacjenta na 100 pacjentolat obserwacji. Najczęściej występującymi ciężkimi zakażeniami były: zapalenie płuc, półpasiec, zakażenie dróg moczowych, zapalenie tkanki łącznej, zapalenie żołądka i jelit oraz zapalenie uchyłków. Zgłaszano przypadki zakażeń oportunistycznych. Spośród 4271 pacjentów, którzy wzięli udział w badaniach I–VI, ogółem 608 pacjentów z RZS było w wieku 65 lat i starszych, w tym 85 pacjentów w wieku 75 lat i starszych. Częstość występowania ciężkich zakażeń u pacjentów w wieku 65 lat i starszych leczonych produktem leczniczym była większa niż u pacjentów w wieku poniżej 65 lat (4,8 pacjenta na 100 pacjentolat w porównaniu do 2,4 pacjenta na 100 pacjentolat, odpowiednio). Na ogół zakażenia częściej występują u pacjentów w podeszłym wieku, więc podczas leczenia pacjentów z tej populacji należy zachować ostrożność. W badaniach klinicznych produktu leczniczego zaobserwowano, że półpasiec występował częściej u pacjentów pochodzenia japońskiego i koreańskiego niż w innych populacjach pacjentów, jak również częściej u pacjentów z długotrwałym RZS, którzy wcześniej otrzymywali 2 lub więcej biologiczne leki z grupy DMARD. U pacjentów, u których całkowita liczba limfocytów (ALC) wynosi mniej niż 1000 komórek/mm3 może wystąpić zwiększone ryzyko półpaśca. W kontrolowanych badaniach klinicznych potwierdzone zmniejszenie ALC poniżej 500 komórek/mm3 wystąpiło u 0,3% pacjentów, a ALC pomiędzy 500 i 750 komórek/mm3 u 1,9% pacjentów łącznie po dawkach 5 mg 2x/dobę i 10 mg 2x/dobę. W długoterminowym badaniu bezpieczeństwa stosowania potwierdzone zmniejszenie ALC poniżej 500 komórek/mm3 wystąpiło u 1,3% pacjentów, a ALC pomiędzy 500 i 750 komórek/mm3 u 8,4% pacjentów łącznie po dawkach 5 mg 2x/dobę i 10 mg 2x/dobę. Potwierdzone ALC poniżej 750 komórek/mm3 było związana ze zwiększoną częstością występowania ciężkich zakażeń. W kontrolowanych badaniach klinicznych potwierdzone zmniejszenie liczby ANC poniżej 1000 komórek/mm3 wystąpiło u 0,08% pacjentów łącznie po dawkach 5 mg 2x/dobę i 10 mg 2x/dobę. W żadnej grupie leczenia nie zaobserwowano potwierdzonego zmniejszenia liczby ANC poniżej 500 komórek/mm3. Nie stwierdzono wyraźnego związku pomiędzy neutropenią, a występowaniem ciężkich zakażeń. W długoterminowym badaniu bezpieczeństwa stosowania schemat oraz częstość potwierdzonego zmniejszenia liczby ANC były zgodne z zaobserwowanymi w kontrolowanych badaniach klinicznych. Potwierdzone zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych, 3-krotnie przekraczające górną granicę normy (3 × GGN), obserwowano niezbyt często. U pacjentów, u których wystąpiło zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych, zmiana schematu leczenia, taka jak zmniejszenie dawki jednocześnie podawanego leku z grupy DMARD, przerwanie stosowania produktu leczniczego lub zmniejszenie dawki produktu leczniczego, spowodowała zmniejszenie lub unormowanie aktywności enzymów wątrobowych. W kontrolowanej części badania klinicznego III fazy stosowania produktu w monoterapii (0-3 m-ce) u 1,65%, 0,41%, i 0% pacjentów otrzymujących odpowiednio placebo, produkt leczniczy w dawkach 5 mg i 10 mg 2x/dobę obserwowano zwiększenie aktywności AlAT, 3-krotnie przekraczające GGN. W badaniu aktywność AspAT 3 × GGN obserwowano u 1,65%, 0,41% i 0% pacjentów otrzymujących placebo, produkt leczniczy w dawkach 5 mg i 10 mg 2x/dobę, odpowiednio. W badaniu klinicznym III fazy stosowania produktu w monoterapii (0-24 m-ce) (Badanie VI) u 7,1%, 3,0%, i 3,0% pacjentów otrzymujących odpowiednio MTX, produkt leczniczy w dawkach 5 mg i 10 mg 2x/dobę obserwowano zwiększenie aktywności AlAT 3 × GGN. W badaniu aktywność AspAT 3 × GGN obserwowano u 3,3%, 1,6% i 1,5% pacjentów otrzymujących MTX, produkt leczniczy w dawkach 5 mg i 10 mg 2x/dobę, odpowiednio. W kontrolowanej części badań klinicznych III fazy z zastosowaniem leków z grupy DMARD w ramach leczenia podstawowego (0-3 m-ce) (Badania II–V) zwiększenie aktywności AlAT 3 × GGN obserwowano u 0,9%, 1,24% i 1,14% pacjentów otrzymujących placebo, produkt leczniczy w dawkach 5 mg i 10 mg 2x/dobę, odpowiednio. W badaniach aktywność AspAT 3 × GGN obserwowano u 0,72%, 0,5% i 0,31% pacjentów otrzymujących placebo, produkt leczniczy w dawkach 5 mg i 10 mg 2x/dobę, odpowiednio. W długoterminowych przedłużonych badaniach dotyczących stosowania produktu w monoterapii zwiększenie aktywności AlAT powyżej 3 × GGN obserwowano u odpowiednio 1,1% i 1,4% pacjentów otrzymujących produkt leczniczy w dawkach 5 mg i 10 mg 2x/dobę. Zwiększenie aktywności AspAT powyżej 3 × GGN obserwowano u <1,0% pacjentów w obu grupach otrzymujących tofacytynib w dawkach 5 mg lub 10 mg 2x/dobę. W długoterminowych przedłużonych badaniach dotyczących stosowania leków z grupy DMARD jako leczenia podstawowego zwiększenie aktywności AlAT powyżej 3 × GGN obserwowano u odpowiednio 1,8% i 1,6% pacjentów otrzymujących produkt leczniczy w dawkach 5 mg i 10 mg 2x/dobę. Zwiększenie aktywności AspAT powyżej 3 × GGN obserwowano u <1,0% pacjentów w obu grupach otrzymujących produkt leczniczy w dawkach 5 mg lub 10 mg 2x/dobę. Zwiększone wartości parametrów lipidowych (cholesterolu całkowitego, LDL, HDL oraz trójglicerydów) zostały odnotowane po raz pierwszy po m-cu od rozpoczęcia stosowania produktu leczniczego w prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby kontrolowanych badaniach klinicznych RZS. Zwiększenie wartości zaobserwowano w tym punkcie czasowym, a w dalszym okresie badania pozostawały one niezmienne. Zmiany w parametrach lipidowych od rozpoczęcia do zakończenia badania (6-24 m-ce) w kontrolowanych badaniach klinicznych RZS są przedstawione poniżej: w 12. m-cu średnia wartość LDL w grupie pacjentów otrzymujących produkt leczniczy w dawce 5 mg 2x/dobę zwiększyła się o 15%, a w grupie pacjentów otrzymujących dawkę 10 mg 2x/dobę o 20%, natomiast w 24. m-cu w grupie pacjentów otrzymujących dawkę 5 mg 2x/dobę zwiększyła się o 16%, a w grupie pacjentów otrzymujących dawkę 10 mg 2x/dobę o 19%. W 12. m-cu średnia wartość HDL w grupie pacjentów otrzymujących produkt leczniczy w dawce 5 mg 2x/dobę zwiększyła się o 17%, a w grupie pacjentów otrzymujących dawkę 10 mg 2x/dobę o 18%, natomiast w 24. m-cu w grupie pacjentów otrzymujących dawkę 5 mg 2x/dobę zwiększyła się o 19%, a w grupie pacjentów otrzymujących dawkę 10 mg 2x/dobę o 20%. Po przerwaniu leczenia produktem leczniczym stężenie lipidów powracało do wartości wyjściowej. Średnie stosunki LDL do HDL oraz apolipoproteiny B (ApoB) do ApoA1 zasadniczo nie zmieniły się u pacjentów leczonych produktem leczniczym. W kontrolowanym badaniu klinicznym zwiększone stężenia LDL i ApoB wyrównywały się do wartości sprzed rozpoczęcia leczenia po zastosowaniu leczenia statynami. W długoterminowym badaniu populacji dotyczącym bezpieczeństwa stosowania zwiększone parametry lipidowe pozostawały zgodne z odnotowanymi w kontrolowanych badaniach klinicznych.Przedawkowanie:
W przypadku przedawkowania zaleca się monitorowanie pacjenta w kierunku objawów podmiotowych i przedmiotowych działań niepożądanych. Nie ma swoistego antidotum po przedawkowaniu produktu leczniczego. Należy zastosować leczenie objawowe i podtrzymujące. Dane farmakokinetyczne dla dawki pojedynczej o wielkości do 100 mg podanej zdrowym ochotnikom potwierdziły, że ponad 95% podanej dawki powinno zostać wyeliminowane w ciągu 24 h.Działanie:
Tofacytynib jest silnym selektywnym inhibitorem z rodziny JAK. W testach enzymatycznych tofacytynib hamuje aktywność kinaz JAK1, JAK2, JAK3 i w mniejszym stopniu TyK2. Tofacytynib wykazuje jednak wysoki stopień selektywności wobec innych kinaz w genomie ludzkim. W komórkach ludzkich tofacytynib preferencyjnie hamuje sygnalizację heterodimerycznych receptorów cytokin, z którymi łączą się kinazy JAK3 i/lub JAK1, charakteryzujące się selektywnością funkcjonalną większą od receptorów cytokin, które przesyłają sygnały poprzez pary kinaz JAK2. Hamowanie kinaz JAK1 i JAK3 przez tofacytynib osłabia sygnalizację interleukinową (IL-2, IL-4, IL-6, IL-7, IL-9, IL-15, IL-21) oraz interferonową typu I i typu II, co skutkuje modulacją odpowiedzi immunologicznej i zapalnej.Skład:
1 tabl. powl. zawiera cytrynian tofacytynibu odpowiadający 5 mg tofacytynibu.
