Alkaptonuria: rzadka choroba czarnych kości

Alkaptonuria to rzadka choroba metaboliczna, która spowodowana jest brakiem enzymu, rozkładającego kwas homogentyzynowy (HGA). W rezultacie kwas ten i jego produkt utleniania, benzochinon kwasu octowego (BQA) odkładają się w tkankach. Wyjaśniamy, jakie objawy daje alkaptonuria, jak wygląda leczenia i dieta przy tej chorobie.

Nie wiadomo dokładnie, jak często występuje alkaptonuria. Jej występowanie na świecie szacuje się na około 1 na 111 000 do 1 na 1 000 000 urodzeń. Jednak są kraje, w których choroba ta jest bardzo rzadka, takie jak na przykład Szwecja, i kraje, gdzie diagnozuje się ją częściej, na przykład na Słowacji czy na Dominikanie. Tam częstość tej choroby jest określana na 1:19 000.

Alkaptonuria została po raz pierwszy opisana w roku 1866 przez niemieckiego patologa Rudolfa Virchowa. Dziedziczność tej choroby wykazał natomiast w 1902 roku angielski lekarz Sir Archibald Garrod, badając jej występowanie w kilku rodzinach. 

Alkaptonuria – czym jest?

Alkaptonuria jest powodowana mutacją genu HDG w chromosomie 3 (3q21-q23), który służy jako matryca do produkcji enzymatycznej homogenizowanej 1,2-dioksygenazy (HGO). Jest ona potrzebna do rozłożenia kwasu homogenetycznego, powstającego podczas metabolizmu aminokwasów tyrozyny i fenyloalaniny.

Gdy brakuje HGO, kwas homogenetyczny jest wydalany z moczem i gromadzi się w tkankach organizmu, powodując różnorodne objawy. W kontakcie z tlenem jednorodny kwas utlenia się, co powoduje charakterystyczne zmiany barwy. 

Alkaptonuria dziedziczona jest autosomalnie recesywnie, czyli występuje wtedy, gdy oboje rodzice są nosicielami zmutowanego genu, nawet gdy są zdrowi. Istnieje 25-procentowe prawdopodobieństwo, że dziecko otrzyma zmutowany gen od obojga rodziców (wtedy zachoruje) i 50-procentowe, że otrzyma gen od jednego rodzica (wtedy staje się nosicielem zmutowanego genu).  Prawdopodobieństwo, że dziecko ani nie zachoruje, ani nie zostanie nosicielem zmutowanego genu, wynosi 25 procent.

Alkaptonuria – objawy

Odkładanie się kwasu homogentyzynowego (HGA) i jego produktu utleniania - benzochinonu kwasu octowego (BQA) w tkance łącznej i płynach ustrojowych powoduje zmianę barwy tych płynów, na przykład ciemnienie moczu pod wpływem jego kontaktu z powietrzem lub zmianę barwy skóry czy chrząstek u osób dorosłych. Stąd pochodzą określenia tej choroby – choroba niebieskich pieluch (taką barwę przybierają plamy moczu na pieluszkach chorych dzieci) lub choroba czarnych kości (od zmian zabarwienia różnych części ciała w wieku dorosłym).

U dzieci ciemna barwa moczu to zwykle jedyny objaw tej choroby. Kolejne pojawiają się dopiero w czwartej dekadzie życia, gdy rozwija się ochronoza, czyli niebiesko-czarna pigmentacja skóry i tkanki łącznej, objawiająca się zabarwieniem siatkówki oka oraz innych tkanek o niskim metabolizmie. Barwnik może się gromadzić na szyi i dłoniach, pod pachami, na małżowinach usznych, w kościach i strukturach błoniastych oraz na paznokciach. Mogą pojawiać się niebiesko-czarne przebarwienia zębów.

W wieku około 50-ciu lat u osób, które chorują na alkaptonurię, pojawia się spondyloza, czyli zwyrodnienie kręgosłupa, zmiany w stawach międzykręgowych, więzadłach, krążkach międzykręgowych a także trzonach kręgów. 

Spondyloza może być zarówno szyjna, piersiowa, jak i lędźwiowa, ale najczęściej dotyka odcinka lędźwiowego. Polega na tworzeniu się narośli, będących efektem zmian w kręgach i przerostu więzadeł. Pojawia się sztywnienie kręgosłupa, ubytek wzrostu, spłycenie kifozy piersiowej i lordozy lędźwiowej. Chorobie towarzyszy silny ból i ograniczenie ruchowe.  Objawy stają się coraz bardziej dokuczliwe w miarę upływu czasu, w rezultacie mogą nawet utrudniać wykonywanie codziennych czynności.

Alkaptonuria – leczenie

Gdy stwierdza się chorobę, jaką jest alkaptonuria, diagnozę stawia się na podstawie wywiadu lekarskiego oraz objawów. Wykonuje się także badania poziomu kwasu homogenetycznego w moczu.  

Diagnozę można potwierdzić wykonując badanie genetyczne, któremu dobrze, żeby poddała się cała rodzina, wówczas można określić prawdopodobieństwo zachorowania innych krewnych. 

U osób, które skończyły 40 lat, a u których zdiagnozowana została alkaptonuria, wykonuje się regularnie badania kardiologiczne w celu wykrycia zmian dotyczących poszerzenia lub zwapnienia aorty, zastawek serca i tętnic wieńcowych. 

Zmiany w kręgosłupie diagnzuje się przy pomoy badań obrazowych, na przykład rezonansu magnetycznego.

Leczenie przy tej chorobie jest jedynie objawowe. Terapia ma na celu zapobieganie urazom pleców i stawów, utrzymanie mobilności i uśmierzanie bólu. Stosuje się środki przeciwbólowe, odpowiednio dobraną fizjoterapię, na przykład stymulację elektryczną (TENS) czy zabiegi za pomocą ultradźwięków. Zalecana jest też odpowiednia do kondycji i stanu zdrowia aktywność fizyczna, na przykład pływanie czy aqua aerobic, które nie obciążają stawów. 

Przy pomocy fizjoterapii rozciąga się i wzmacnia mięśnie oraz umożliwia zachowanie mobilności. Aby nie obciążać stawów, należy także dbać o utrzymanie właściwej wagi. 

Zmiany w stawach powodujące ból można także leczyć chirurgicznie. U osób z alkaptonurią zwykle po 55. roku życia wykonuje się zabiegi wszczepienia endoprotez stawów.

W leczeniu tej choroby dostępne jest także leczenie farmakologiczne za pomocą leku nityzynon, który zmniejsza wytwarzanie kwasu homogenetycznego z tyrozyny i fenyloalaniny, czyli w rezultacie obniża poziom kwasu homogenetycznego w moczu o około 95 procent. 

Przy chorobie, jaką jest alkaptonuria, jest także zalecana odpowiednia dieta. Powinna być uboga w tyrozynę i fenyloalaninę, co pozwoli zmniejszyć wydzielanie kwasu homogenicznego i tym samym spowolnić przebieg choroby. W tym celu należy ograniczyć spożycie produktów białkowych, czyli mięsa, ryb, serów, jaj i mleka. Pomocna bywa suplementacja witaminy C, witaminy A, witaminy E oraz selenu. 

Źródła: 
Grosicka A., Kucharz E.J., Alkaptonuria, Wiadomości Lekarskie, 2009;62(3),197-203
Aquaron R., Alkaptonuria: a very rare metabolic disorder, Indian Journal of Biochemistry and Biophysics,  2013 Oct., 50(5), 339-44
Chorąży M., Gen strukturalny – ewolucja pojęcia i dylematy, Nowotwory, Journal of Oncology, 2011, 61 (3), 279–288
Klimek E., Hamruk E., Zdun S., Choroby jakie można wykryć poprzez badanie jamy ustnej, W: Wybrane jednostki chorobowe i schorzenia – przegląd naukowy, red. Maciąg M, Maciąg K., Wydawnictwo Naukowe Tygiel, 2018
Orphanet, Portal chorób rzadkich i sierocych