Na czym polega klątwa Ondyny?

Klątwa Ondyny to rzadka choroba genetyczna związana z upośledzeniem kontroli oddychania i objawiająca się hipowentylacją – najczęściej podczas snu. Jak jest diagnozowana? Czy da się ją leczyć? Wyjaśniamy.

Klątwa Ondyny – co to za choroba?

Klątwą Ondyny nazywany jest zespół wrodzonej centralnej hipowentylacji (CCHS). Jest to bardzo rzadka (1 na 200 000 urodzeń), genetycznie uwarunkowana choroba autonomicznego układu nerwowego, charakteryzująca się upośledzoną kontrolą oddychania. Osoby z tym zaburzeniem oddychają płytko i ze zmniejszoną częstotliwością (hipowentylacja), zwłaszcza podczas snu, co skutkuje niedoborem tlenu i gromadzeniem się dwutlenku węgla we krwi. W reakcji na niedotlenienie u zdrowej osoby autonomiczny układ nerwowy (a więc ta część układu nerwowego, która reguluje funkcje narządów wewnętrznych niezależne od naszej woli) reaguje na takie zaburzenie równowagi, pobudzając głębsze oddychanie (mózg inicjuje ruchy przepony) lub prowadząc do wybudzenia się. 

U osób z CCHS reakcja mózgu na zmiany poziomu tlenu i dwutlenku węgla we krwi nie przebiega prawidłowo. Objawia się to zmniejszeniem częstości oddychania aż do bezdechu – dochodzi do spowolnienia oddychania aż do jego zatrzymania. Przerwy w oddychaniu (bezdechy) mogą trwać nawet 20 sekund, prowadząc do nagromadzenia dwutlenku węgla, co w połączeniu z obniżeniem się ilości tlenu we krwi może stwarzać zagrożenie dla życia. Dlatego chorzy cierpiący na klątwę Ondyny muszą być wspomagani urządzeniem ułatwiającym oddychanie – niektórzy przez 24 godziny na dobę, inni tylko w nocy.

Określenia klątwa Ondyny użyto po raz pierwszy w 1962 r. dla opisania symptomów występujących u kilku dorosłych pacjentów po operacji mózgu – wskutek uszkodzenia pnia mózgu po zabiegach neurochirurgicznych wymagali oni mechanicznej wentylacji podczas snu przy zachowanej prawidłowej czynności oddechowej w czasie czuwania. Nazwa „klątwa Ondyny” odnosi się do germańskiej legendy o nimfie wodnej Ondynie, która zakochała się w śmiertelniku – wiążąc się z nim, sama utraciła swoją nieśmiertelność. Gdy mężczyzna ją zdradził, za karę Ondyna rzuciła na niego klątwę – mógł oddychać tylko wtedy, gdy o tym pamiętał. Gdy niewierny kochanek zapadł w sen, jego oddech zatrzymał się – to doprowadziło do jego śmierci. 

Jakie są przyczyny CCHS?

CCHS jest chorobą uwarunkowaną genetycznie, związaną z mutacją genu PHOX2B, który odgrywa dużą rolę w rozwoju autonomicznego układu nerwowego. 

• Gen PHOX2B zawiera instrukcje dotyczące wytwarzania białka, które jest ważne dla rozwoju układu nerwowego przed urodzeniem. Białko PHOX2B wspomaga tworzenie komórek nerwowych (neuronów) oraz reguluje proces dojrzewania neuronów do wykonywania określonych funkcji (różnicowania). 
• Białko jest aktywne w grzebieniu nerwowym, czyli grupie komórek we wczesnym zarodku, które dają początek wielu tkankom i narządom. Komórki grzebienia nerwowego migrują, tworząc części autonomicznego układu nerwowego, wiele tkanek twarzy i czaszki oraz inne typy tkanek i komórek. 
• 90% osób z CCHS ma mutacje genu PHOX2B zwane mutacjami ekspansji powtórzeń polialaninowych (PARM). Alanina to aminokwas znajdujący się w białku, kodowany przez geny. W „normalnym” białku PHOX2B znajduje się 20 alanin z rzędu. Chorzy na CCHS otrzymują wraz ze zmutowanym PHOX2B dodatkowe sekwencje DNA. Na jednym chromosomie znajduje się więc 20 alanin w białku (prawidłowo), a na drugim – 25 (nieprawidłowo). 
• Niektórzy chorzy mają różne mutacje w genie PHOX2B niezwiązane z PARM, zwane mutacjami ekspansji powtórzeń niepolialaninowych (NPARM, non-PARM). 
• Zarówno PARM, jak i NPARM prowadzą do upośledzenia funkcji białka PHOX2BT, co powoduje zaburzenia w funkcjonowaniu autonomicznego układu nerwowego odpowiedzialnego za prawidłowe oddychanie. 

Czy choroba jest dziedziczna? 

• Klątwa Ondyny jest dziedziczona w sposób autosomalny dominujący, co oznacza, że do wywołania choroby wystarczy jedna kopia zmienionego genu w każdej komórce. Istnieje więc 50% ryzyko przeniesienia choroby na potomstwo. 
• Ponad 90 procent przypadków CCHS wynika jednak z nowych mutacji w genie PHOX2B. Przypadki te występują u osób bez historii choroby w rodzinie. Czasami osoba dotknięta chorobą dziedziczy mutację od jednego chorego rodzica. Liczba takich przypadków wzrasta, ponieważ lepsze leczenie pozwala coraz większej liczbie dotkniętych chorobą osób dożyć dorosłości i założyć rodziny.
• Około 5-10% dotkniętych chorobą osób dziedziczy zmieniony gen od zdrowego rodzica, który ma mutację genu PHOX2B tylko w plemnikach lub komórkach jajowych i nie wykazuje żadnych objawów CCHS. Zjawisko to nazywa się mozaikowatością germinalną. 

Poza brakiem kontroli nad prawidłowym oddychaniem chorzy na CCHS cierpią również często na inne dolegliwości i choroby współistniejące, takie jak: 

• U części chorych występują zaburzenia rozwoju i problemy neurologiczne, takie jak opóźniony rozwój mowy, opóźniony rozwój motoryczny, trudności w nauce.
• Nieprawidłowy odruch źreniczny (nieprawidłowa reakcja źrenic na światło) i problemy okulistyczne. 
• Nieprawidłowa regulacja temperatury ciała (zwykle jej obniżenie).
• Zaburzenia rytmu serca mogące prowadzić do zawrotów głowy i omdleń.
• Hipowentylacja i niedotlenienie może też prowadzić do rozwoju nadciśnienia płucnego, a w jego wyniku do niewydolności serca.
• Aż 20% chorych na CCHS cierpi też z powodu choroby Hirschprunga (zespołu Haddad) – czyli braku śródściennych zwojów nerwowych w dalszym odcinku jelita grubego, co objawia się m.in. uporczywymi zaparciami.
• U części pacjentów istnieje też wysokie ryzyko rozwinięcia guzów cewy nerwowej, takich jak neuroblastoma i ganglioblastoma o różnym stopniu złośliwości.
• Objawy ze strony układu pokarmowego – refluks żołądkowo-przełykowy, niestrawność, dysfagia (zaburzenia połykania).
• Epizody wzmożonej potliwości (związane z nagromadzeniem dwutlenku węgla w organizmie).
• Wahania ciśnienia tętniczego.
• Epizody zmiany koloru skóry na siny, szary, bardzo blady (związane z niskim poziomem tlenu w organizmie).
• Nadmierne pragnienie i inne. 

Klątwa Ondyny – diagnostyka

Najczęściej choroba jest diagnozowana u niemowląt, u których dochodzi do rozwoju niewydolności oddechowej (uważa się, że CCHS jest głównym czynnikiem odpowiedzialnym za tzw. nagłą śmierć łóżeczkową). Złotym standardem w diagnozowaniu CCHS są testy genetyczne w celu identyfikacji mutacji w genie PHOX2B. Są one dostępne od 2003 roku. Możliwe jest również wykonanie prenatalnych badań genetycznych płodu w czasie ciąży, a dorośli pacjenci z rozpoznanym CCHS powinni być objęci poradnictwem genetycznym ze względu na ryzyko przeniesienia choroby na potomstwo. 

Cechą charakterystyczną CCHS jest zmniejszony lub płytki oddech w czasie snu (zwłaszcza w fazie nie-REM). Objawy są obecne natychmiast lub widoczne wkrótce po urodzeniu. Może się jednak zdarzyć, że mimo nieprawidłowości genetycznych objawy są bardzo łagodne i mogą nie ujawniać się przez wiele miesięcy lub lat. Jeśli pojawią się po pierwszym miesiącu życia lub później, choroba jest czasami nazywana CCHS o późnym początku (LO-CCHS, later onset CCHS).

Kliniczne kryteria rozpoznania CCHS obejmują przede wszystkim: przewlekłą niewydolność oddechową, zaburzoną kontrolę oddychania, zaburzenia w funkcjonowaniu autonomicznego układu nerwowego (dysautonomia) oraz wykluczenie innych chorób (m.in. chorób metabolicznych, nerwowo-mięśniowych, przewlekłej choroby płuc i obturacyjnej choroby dróg oddechowych). 

Jak leczy się klątwę Ondyny? 

Podstawą leczenia jest zapewnienie choremu dostępu do stałej, sztucznej wentylacji, także w warunkach domowych. Przebieg choroby jest bardzo zróżnicowany – jedni pacjenci potrzebują wentylacji zastępczej przez 24 godziny, inni tylko w czasie snu. Metody domowej wentylacji obejmują m.in.: 

• wentylację za pomocą przenośnego domowego respiratora na dodatnie ciśnienie podłączanego przez rurkę tracheostomijną (zakwalifikowanie pacjenta do domowego leczenia wentylacją umożliwia dostęp do darmowego respiratora w ramach NFZ), 
• wentylację nieinwazyjną za pomocą maski nosowej lub ustno-nosowej, 
• wszczepienie stymulatora/ rozrusznika przepony – to nowoczesne urządzenie ma na celu zastąpienie niedocierającego impulsu nerwowego z mózgu do przepony, który wywołuje jej skurcz.

Sposób wentylacji dobierany jest indywidualnie do potrzeb pacjenta. U dzieci zdiagnozowanych w wieku niemowlęcym często wykonuje się jak najwcześniej tracheostomię – zabieg otwarcia przedniej ściany tchawicy umożliwiający wprowadzenie rurki tracheostomijnej, przez którą mały pacjent może korzystać z respiratora. Jest to ważne ze względu na ochronę układu nerwowego. Wentylacja nieinwazyjna rozważana jest zazwyczaj w przypadku starszych, stabilnych pacjentów: w wieku przynajmniej 6-7 lat, którzy wymagają wspomagania tylko w czasie snu.

Dzięki wczesnej diagnostyce choroby i odpowiedniej opiece, a także monitorowaniu stanu zdrowia i zapobieganiu powikłaniom wielu chorych może w miarę normalnie funkcjonować – uczyć się, podróżować, założyć rodzinę w wieku dorosłym. Oczywiście, nie jest to łatwe – szczególnie dla nastolatków, które nie chcą przyznać się do swojej choroby znajomym, dodatkowo są narażone np. na szkodliwość picia alkoholu (badania wykazały, że pacjenci z CCHS mogą doznać nagłej, zagrażającej życiu reakcji po zażyciu alkoholu czy środków odurzających). Wielu dorosłych z CCHS normalnie funkcjonuje, pracuje w ciągu dnia, jednak w nocy muszą pozostawać pod opieką np. kogoś z rodziny, kto zareaguje na sygnał alarmowy respiratora bądź monitoringu oddechu i będzie w stanie pomóc choremu. 

Źródła:
A. Gąsiewska-Drazba, Klątwa Ondyny albo zespół wrodzonej ośrodkowej hipowentylacji, Gazeta dla lekarzy, luty 2013
Materiały informacyjne Polskiej Fundacji CCHS Zdejmij klątwę
Materiały informacyjne amerykańskiej CCHS Foundation, CCHS Network
K. Samsonowicz, A. Geremek-Samsonowicz, Instytut Fizjologii i Patologii Słuchu, Światowe Centrum Słuchu, Warszawa/Kajetany, Zespół wrodzonej centralnej hipowentylacji (CCHS) – perspektywa terapii logopedycznej, Now Audiofonol, 2018; 7(2): 42–45 DOI: 10.17431/901570
Congenital Central Hypoventilation Syndrome, Medline Plus Genetics, NIH, National Library of Medicine