Choroby rzadkie-choroba Niemanna-Picka

Choroby rzadkie to najczęściej uwarunkowane genetycznie, bardzo rzadko występujące schorzenia, o przewlekłym i często ciężkim przebiegu. Właściwie prawie wszystkie choroby uwarunkowane genetycznie są chorobami rzadkimi, jednak nie wszystkie choroby rzadkie to choroby genetyczne. Do tej grupy należą również choroby autoimmunologiczne, choroby nowotworowe czy infekcyjne. Według definicji przyjętej w krajach Unii Europejskiej za schorzenie rzadkie uznaje się chorobę, która dotyka nie więcej niż 5 na 10 000 osób. Dotychczas wykryto blisko siedem tysięcy takich chorób, a kolejne są regularnie opisywane w literaturze medycznej. W ujęciu statystycznym na schorzenia z grupy rzadkich cierpi ogółem 6% do 8% populacji, co w przełożeniu na polskie dane demograficzne daje grupę ok. 2,3-3 mln osób.

W około połowie przypadków choroby rzadkie ujawniają się bezpośrednio po porodzie lub w pierwszych latach życia dziecka, jak na przykład rdzeniowy zanik mięśni, nerwiakowłókniakowatość, wrodzona łamliwość kości, chondrodysplazja  czy zespół Retta. W drugiej połowie przypadków objawy chorobowe mogą pojawić się dopiero w wieku dorosłym- przykładem choroba Huntingtona, choroba Crohna, choroba Charcota, Mariego i Tootha, stwardnienie zanikowe boczne, mięsak Kaposiego  czy rak przysadki lub tarczycy. Niektóre z chorób - w zależności od podtypu - rozwijają się częściej w wieku dziecięcym lub w wieku dorosłym - np. choroba Niemanna-Picka.
Ze względu na rzadkość występowania poszczególnych chorób, często niespecyficzne objawy, brak doświadczenia personelu medycznego, właściwa diagnostyka sprawia wciąż wiele trudności.
Choroba Niemanna – Picka zwana także chorobą spichrzania lipidów lub leukodystrofią. Choroba spichrzeniowa to stan, w którym dochodzi do gromadzenia i odkładania się metabolitów rozmaitych substancji w komórkach i tkankach organizmu, co skutkować będzie objawami chorobowymi. W przypadku choroby Niemanna-Picka proces spichrzania dotyczy głównie tłuszczy, które gromadzą się zwykle w mózgu, wątrobie, śledzionie, płucach i szpiku kostnym, powodując rozmaite zespoły kliniczne. Z tego powodu u każdej osoby choroba może przebiegać inaczej.

Jakie są przyczyny choroby Picka?

Choroba Niemanna-Picka jest chorobą genetyczną dziedziczoną w sposób autosomalny recesywny. Oznacza to, że występuje u dzieci osób będących nosicielami zmutowanego genu, którzy pomimo obecności mutacji nie mają żadnych objawów klinicznych. Wada genetyczna u rodziców jest stwierdzana dopiero po urodzeniu się chorego potomstwa. Warto zauważyć, że aby doszło do rozwoju objawowego schorzenia mutacja genu kodującego enzym sfingomielinazę musi występować u obojga rodziców. U takich par ryzyko urodzenia chorego dziecka za każdym razem wynosi około 25%. Sfingomielinaza jest enzymem działającym wewnątrz komórek, odpowiadającym za rozkład sfingomieliny – substancji zaliczanej do grupy lipidów (tłuszczów). Brak lub niedostateczna aktywność enzymu jest przyczyną odkładania się coraz to większych ilości nierozłożonej sfingomieliny i cholesterolu wewnątrz lizosomów, czyli śródkomórkowych struktur odpowiedzialnych za usuwanie zbędnych substancji. Problem ten dotyczy w szczególności makrofagów, czyli komórek układu białokrwinkowego odpowiedzialnych m.in. za neutralizację chorobotwórczych bakterii. Biorą one także czynny udział w opanowywaniu stanu zapalnego i naprawie uszkodzenia tkanek wywołanego różnymi czynnikami. Ze względu na swoje wszechstronne działanie, makrofagi są obecne niemal w każdej tkance i narządzie, dlatego też choroba może się objawiać w bardzo zróżnicowany sposób. Komórki przeładowane sfingomieliną i cholesterolem są powiększone, o piankowatym wyglądzie. Gromadzą się m.in. w wątrobie, śledzionie, płucach, szpiku kostnym, a także w ośrodkowym układzie nerwowym, tworząc charakterystyczne tłuste, pieniste złogi i stopniowo doprowadzając do powiększenia zajętych narządów i upośledzenia ich funkcji.

Choroba Picka – objawy

Jak wspomniano choroba Niemanna – Picka jest problemem dotyczącym całego ustroju, w związku z czym objawy mogą być różnorodne, mało charakterystyczne i dotyczyć niemal każdej części organizmu. W zależności od typu defektu genetycznego rozwój objawów może nastąpić w wieku niemowlęcym, w okresie dojrzewania lub dopiero w wieku dorosłym. Wśród najczęściej występujących objawów wymienia się zaburzenia dotyczące:

• układu pokarmowego
• powiększenie wątroby i śledziony, bóle brzucha, żółtaczka, zaburzenia połykania
• układu oddechowego 
• nawracające infekcje dróg oddechowych, zmniejszenie pojemności płuc, duszność, męczliwość, nietolerancja wysiłku fizycznego 
• układu nerwowego 
• zaburzenie rozwoju, upośledzenie umysłowe, zaburzenia mowy, drżenia, niezborność ruchową, uczucie przewlekłego zmęczenia 
• układu ruchu – zaburzenia wzrostu kości długich, nieprawidłowa mineralizacja kości powodująca ich zwiększoną podatność na odkształcenia i złamania, nieprawidłowy rozwój stawu biodrowego.

Choroba Picka – rodzaje

Defekt występujący w chorobie Niemanna-Picka powoduje, że organizm nie produkuje kodowanego przez uszkodzony gen enzymu wcale, bądź wytwarza enzym o znacznie zredukowanej aktywności. Obecnie wyróżniamy cztery typy choroby posiadające różny przebieg kliniczny i ujawniające się w różnym wieku: Typ A (mniej niż 5% aktywności enzymu) najczęściej zostaje rozpoznany już w okresie niemowlęcym i objawia się głównie powiększeniem wątroby z towarzyszącą żółtaczką, a także zaburzeniami wzrastania. W typie A występuje także poważne uszkodzenie ośrodkowego układu nerwowego, już około pierwszego roku życia objawiające się poważnym opóźnieniem psychoruchowym. Dzieci z tym typem niedoboru sfingomielinazy rzadko przeżywają okres wczesnego dzieciństwa. Typ B (5-10% aktywności enzymu) - nie wywołuje ciężkiego uszkodzenia mózgu, objawy zajęcia narządów są łagodniejsze i pojawiają się później. Do postawienia diagnozy dochodzi najczęściej w okresie dojrzewania. Dzieci z typem B najczęściej mają powiększoną wątrobę i śledzionę, zmniejszoną liczbę płytek krwi, a także śródmiąższową chorobę płuc powodującą nawracające infekcje i ograniczenie tolerancji wysiłku fizycznego. Rokowanie jest nieco lepsze niż w przypadku typu A, czas przeżycia sięga wczesnej dorosłości, jednak nasilone objawy powodują znaczne ograniczenie jakości życia. 
Typ C i D - związane  z nieco innym rodzajem mutacji genetycznej powodującym zaburzenia w transporcie przezbłonowym cząsteczek lipidów. Choroba jest rozpoznawana najczęściej w wieku dorosłym, ale objawy mogą się rozpocząć w każdym wieku. Ten typ choroby Niemanna – Picka jest związany z uszkodzeniem mózgu i wynikającym z tego zaburzeniami neurologicznymi dotyczącymi chodu, mowy i połykania. Nierzadko towarzyszą im także zaburzenia psychiatryczne. Dodatkowo - jak w innych typach schorzenia - występuje powiększenie wątroby i śledziony, żółtaczka. Rokowanie jest zależne od stopnia nasilenia objawów.
Częstość występowania:

• A – mniej niż 1:1000 000
• B – 1-9:1000 000
• C – 1:130 000
• D – jeszcze nieokreślone

Zauważono, że typ A i B występuje znacznie częściej w populacji żydów aszkenazyjskich. Typ B - częściej spotykany w krajach maghrebu (Moroko, Algieria, Tunezja),  typ C w hiszpańsko-amerykańskiej populacji w południowym Nowym Meksyku i Colorado, a typ D we francusko-kanadyjskiej populacji Nowej Szkocji.

Choroba Picka – leczenie

W obecnej chwili niestety nie istnieje terapia umożliwiająca wyleczenie pacjentów z typem A i B choroby Niemanna – Picka. Stosowane jest głównie leczenie objawowe – minimalizacja stężenia cholesterolu we krwi, zaopatrywanie krwawień związanych z małopłytkowością, fizykoterapia i leczenie bólu. W niewielkiej grupie pacjentów z typem B przeprowadzono leczenie z przeszczepem szpiku kostnego, oceniając uzyskane rezultaty za zachęcające. W typie C stosowany jest miglustat – lek spowalniający rozwój choroby, ale nie likwidujący jej całkowicie.
Największe nadzieje wiąże się z rozwojem enzymatycznej terapii zastępczej i terapii genowej.

Źródła
1. Bajwa, H. & Azhar, W. Niemann-Pick Disease. in StatPearls (StatPearls Publishing, 2021). 
2. Vanier, M. T. Niemann-Pick diseases. Handb. Clin. Neurol. 113, 1717–1721 (2013). 
3. Woolley, S. A. et al. Molecular basis for a new bovine model of Niemann-Pick type C disease. PLoS One 15, e0238697 (2020). 
4. Rego, T. et al. Psychiatric and Cognitive Symptoms Associated with Niemann-Pick Type C Disease: Neurobiology and Management. CNS Drugs 33, 125–142 (2019). 
5. von Ranke, F. M. et al. Pulmonary Involvement in Niemann-Pick Disease: A State-of-the-Art Review. Lung 194, 511–518 (2016). 
6. Patterson, M. C., Vecchio, D., Prady, H., Abel, L. & Wraith, J. E. Miglustat for treatment of Niemann-Pick C disease: a randomised controlled study. Lancet Neurol. 6, 765–772 (2007). 
7. Stowarzyszenie chorych na Niemanna-Picka i choroby pokrewne:
8. Orphanet - Portal dla rzadkich chorób i leków sierocych