Na czym polega choroba resztkowa i jakim schorzeniom towarzyszy?

Choroba resztkowa to określenie oznaczające stan pacjenta, u którego w organizmie obecna jest niewielka liczba komórek nowotworowych, niewykrywanych za pomocą standardowych badań diagnostycznych. Komórki te powodują nawrót choroby nowotworowej. Wyjaśniamy, czym jest choroba resztkowa w białaczce i innych schorzeniach nowotworowych oraz jak się ją rozpoznaje i leczy.

Choroba nowotworowa polega na pojawieniu się nieprawidłowej tkanki powstającej z jednej komórki organizmu w wyniku niekontrolowanego podziału. U podstaw tego mechanizmu leży pojawienie się mutacji różnych genów kodujących białka, istotne dla cyklu komórkowego. Proces nowotworowy związany jest więc z licznymi zmianami w materiale genetycznym.

Nowotwory można podzielić na łagodne i złośliwe (potocznie nazywane rakami). Podział nowotworów następuje także na podstawie pochodzenia tkanki, z której się rozwinęły, są więc nowotwory pochodzenia  nabłonkowego (raki), mięsaki, nowotwory tkanki limfatycznej i układu krwiotwórczego (chłoniaki i białaczki). Osobna grupa to nowotwory ośrodkowego układu nerwowego czy nowotwory jąder i jajników.

Cechą nowotworów jest zajmowanie okolicznych tkanek oraz tworzenie przerzutów, na przykład do węzłów chłonnych lub innych odległych narządów.

Przerzuty pojawiają się najpierw w najbliższym otoczeniu pierwotnego nowotworu, mogą się także drogą naczyń krwionośnych lub limfatycznych dostać do każdego miejsca organizmu, na przykład do płuc, wątroby czy kości, tworząc tam nowe ogniska. 

W diagnostyce choroby nowotworowej stosuje się badania patomorfologiczne pobranych tkanek, badania molekularne, w tym cytogenetykę molekularną, oraz badania obrazowe, czyli badania RTG, USG, badania rezonansu magnetycznego, badania tomografii komputerowej, pozytonową tomografię emisyjną (PET) czy scyntygrafię. 

Wykonuje się także badania krwi w kierunku tzw. markerów nowotworowych, jednak to badanie służy głównie ocenie skuteczności prowadzonego leczenia onkologicznego. 

Markery to substancje wielkocząsteczkowe, których podwyższone stężenie w surowicy krwi związane jest najczęściej z chorobą nowotworową, jednak nie zawsze. Nie zawsze także podczas choroby nowotworowej stwierdza się ich podwyższenie.

W leczeniu chorób nowotworowych stosowane są różne metody – chirurgiczne (wycięcie zmiany nowotworowej), chemioterapię lub radioterapię. Najnowsze metody to tzw. leczenie celowane, które polega na stosowaniu leków dostosowanych do rodzaju komórek nowotworowych obecnych w organizmie.

Gdy w wyniku leczenia u pacjenta nie obserwuje się objawów choroby nowotworowej, można mówić o remisji, czyli jej cofnięciu się. Jeśli okres ten trwa dłużej niż 5 lat, to mówi się o całkowitym wyleczeniu. Jednak jeśli w organizmie pozostały komórki nowotworowe, to mogą one spowodować przerzuty nawet po wielu latach po wyzdrowieniu, dlatego w przypadku choroby nowotworowej tak ważne jest monitorowanie stanu zdrowia, nawet gdy nie obserwuje się żadnych objawów.

Czym jest choroba resztkowa? 

Minimalna choroba resztkowa czyli MRD (ang. minimal residual disease) polega na obecności w organizmie małej liczby komórek nowotworowych, które nie są wykrywane standardowymi metodami diagnostycznymi. Odsetek tych komórek jest określany na więcej niż 10 do potęgi minus 3, czyli więcej niż jedna tysięczna.

Taka ilość komórek może występować w trakcie leczenia choroby nowotworowej lub podczas jej remisji. Nie jest to ilość wystarczająca do wywołania objawów klinicznych, jednak po pewnym czasie może spowodować nawrót choroby nowotworowej.

Monitorowanie tego stanu jest istotne, ponieważ pozwala na wczesne przewidzenie spodziewanego nawrotu choroby, co umożliwia wdrożenie w porę odpowiedniego leczenia. Jest to główny element pozwalający prognozować przebieg choroby.

Choroba resztkowa w białaczce i innych schorzeniach nowotworowych 

Monitorowane choroby resztkowej jest szczególnie ważne w przypadku ostrych białaczek, czyli grupy złośliwych nowotworów hematologicznych, które charakteryzują się niekontrolowaną proliferacją i zahamowaniem dojrzewania komórek prekursorowych linii białokrwinkowej w szpiku kostnym. Wyróżnia się ostre białaczki szpikowe oraz limfoblastyczne. 

Monitorowanie to jest najważniejszym czynnikiem służącym przewidywaniu rokowania przebiegu choroby w obu rodzajach białaczki.

Pozwala ono stwierdzić obecność białaczkowych komórek macierzystych (LCS; leukemic stem cells), które przetrwały chemioterapię, niewykrywalnych metodami mikroskopii optycznej.

Takie komórki wykrywane są także u pacjentów z remisją całkowitą choroby, co oznacza, że pomimo braku objawów występuje u nich duże ryzyko nawrotu. 

Monitorowanie choroby resztkowej pozwala także sprawdzić odpowiedź na stosowaną terapię onkologiczną. Stosowane jest także przed i po wszczepieniu komórek krwotocznych.

Ustalone zostały niezbędne procedury monitorowania MRD, zawierające między innymi określenie punktów granicznych i punktów czasowych, w których przeprowadza się badania.

Białaczki to choroby o wysokiej heterogenności, czyli niejednorodne, mające wiele postaci, co powoduje, że efekt tego monitorowania może być różny i zależy od rodzaju białaczki oraz od wieku pacjenta. Znacznie częściej jest ono wykorzystywane u pacjentów z ostrą białaczką limfoblastyczną, w tym szczególnie u dzieci.

Zwykle odsetek pacjentów, u których stwierdza się chorobę resztkową, rośnie z wiekiem. Im wyższy wiek pacjenta, tym większe ryzyko wystąpienia MRD. Dzięki jego monitorowaniu i modyfikacji pod tym kątem prowadzonego leczenia można uzyskać wyższy procent przeżycia pacjentów. Na przykład pięcioletni czas przeżycia bez objawów chorobowych u dzieci z ostrą białaczką limfoblastyczną wynosi od 76 do 86 procent.

W przypadku dorosłych z tą chorobą całkowitą remisję uzyskuje się u około 85-90 procent osób, jednak u połowy pacjentów następuje nawrót choroby. Dzięki  prowadzonej ocenie komórek resztkowych można wyodrębnić grupę pacjentów z brakiem remisji molekularnej, u których występuje wysokie ryzyko nawrotu choroby. Można wtedy zastosować u nich terapie celowane i allogeniczny przeszczep komórek krwiotwórczych.

Choroba resztkowa w białaczce to nie jedyny rodzaj tej choroby, dotyczy ona także innych nowotworów, na przykład raka piersi, raka jelita grubego, raka prostaty, chłoniaka, raka pęcherza moczowego, szpiczaka mnogiego, neuroblastoma i innych.

Pacjenci leczeni na te choroby, po operacji kierowani są na leczenie uzupełniające, które ma za zadanie zniszczyć komórki nowotworowe, które pozostały w organizmie. Stwierdzenie choroby resztkowej w trakcie leczenia lub po jego zakończeniu to sygnał, że warto zmienić sposób leczenia. Zwiększa to szanse na całkowite wyleczenie lub na wieloletnią remisję. 

Monitorowanie choroby resztkowej i stosowanie odpowiedniego leczenie w celu utrzymywania wykrytych komórek nowotworowych na odpowiednim (niskim) poziomie zapobiega ponownemu rozwinięciu się choroby i przerzutom. 

Wykrycie MRD nie musi bowiem oznaczać nieuchronnego nawrotu choroby. 

Jak się rozpoznaje i leczy chorobę resztkową?

Komórek nowotworowych obecnych w organizmie w ramach choroby resztkowej zwykle nie wykrywa się za pomocą tradycyjnych badań mikroskopowych, jednak można stwierdzić ich obecność przy użyciu metod o wysokiej czułości, takie jak analiza immunofenotypowa lub molekularna.

W przypadku białaczki wśród technik służących identyfikacji MRD największe znaczenie mają takie metody jak cytometria przepływowa (FC; flow cytometry) oraz reakcja ilościowa łańcuchowej polimerazy (RT-RQ-PCR). 

Badanie cytometryczne polega na wieloparametrowej analizie antygenowej pozwalającej na określenie immunofenotypu białaczkowego, a tym samym na odróżnienie komórek nowotworowych od zdrowych.

Cytometria przepływowa stosowana jest w większości przypadków ostrych białaczek, zarówno szpikowych, jak i limfoblastycznych, daje ona możliwość wykrycia komórki białaczkowej w 1000–10 000 komórek prawidłowych. Jest to metoda szybka i tańsza niż techniki genetyczne.

W metodzie PCR następuje wybiórcze powielenie określonego fragmentu DNA. Taka technika stosowana jest głównie do monitorowania MRD u pacjentów z klonalnymi rearanżacjami genów, ze względu na możliwość ich precyzyjnego zidentyfikowania. 

Jest to bardziej czuła metoda, jednak dłużej trzeba czekać na jej wynik. 

Jedną z najnowszych metod oceny choroby resztkowej jest sekwencjonowanie genów nowej generacji (NGS), jest to metoda bardzo dokładna, jednak wymaga dużych umiejętności interpretacyjnych.  Pozostałe nowe techniki to: cyfrowy PCR, metody wykazujące klonalną hematopoezę oraz metody analizy krążących cząstek DNA nowotworu (ct DNA) we krwi obwodowej.

Rodzaj metody zależy od typu choroby nowotworowej. Na przykład metoda PCR stosowana do oceny, czy istnieje choroba resztkowa w ostrej białaczce szpikowej, ma zastosowanie jedynie u określonych grup pacjentów, których dotyczą pewne aberracje genetyczne, co oznacza, że jest ograniczona do pewnych typów choroby.

Gdy stwierdzi się obecność choroby resztkowej wdrożone leczenie, na przykład konwencjonalna terapia onkologiczna z użyciem cytostatyków w odpowiednio dobranych dawkach, pozwala zapobiec lub opóźnić pojawienie się nawrotu choroby.

Stosowane są także takie metody jak immunoterapia, przeszczep komórek macierzystych, na przykład przeszczep szpiku kostnego czy terapia przeciwciałami monoklonalnymi skierowanymi przeciwko komórkom nowotworowym.

Źródła: 
Pukownik E., Gil L/. Styczyński J., Minimalna choroba resztkowa w ostrych białaczkach u dzieci i dorosłych, Acta Haematologica Polonica 45, 2014, 330-339
Olszewski W., Podstawy patologii nowotworów, w: Meder J., red., Podstawy onkologii klinicznej, Centrum Medyczne Kształcenia Podyplomowego, Warszawa 2011
Siedlecki J.A., Biologia molekularna nowotworów, w: Meder J., red., Podstawy onkologii klinicznej, Centrum Medyczne Kształcenia Podyplomowego, Warszawa 2011 
Lion T., Minimal residual disease, Current Opinion in Hematology, 1999, November 6 (6), 406-11